PREPARACION ENANTIOSELECTIVA DE DERIVADOS DE QUINOLINA.
Un proceso para preparar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-onas o solvatos aceptables de las mismas que comprenden hacer reaccionar una 5-(a-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral y una base para formar una 8-(oxi sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona,
dicho agente quiral tiene una fórmula I o II
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/006686.
Solicitante: NOVARTIS AG
NOVARTIS PHARMA GMBH.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.
Inventor/es: LOHSE,OLIVIER, VOGEL,CASPAR.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 2 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D215/26 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Alcoholes; Sus éteres.
- C07D251/26 C07D […] › C07D 251/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de triazina-1,3,5. › con solamente heteroátomos unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
Clasificación PCT:
- C07D215/26 C07D 215/00 […] › Alcoholes; Sus éteres.
- C07D251/26 C07D 251/00 […] › con solamente heteroátomos unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
Clasificación antigua:
- C07D215/26 C07D 215/00 […] › Alcoholes; Sus éteres.
- C07D251/26 C07D 251/00 […] › con solamente heteroátomos unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
Fragmento de la descripción:
Preparación enantioselectiva de derivados de quinolina.
La presente invención proporciona un proceso práctico y de alto rendimiento para la fabricación a gran escala de 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-onas con alta pureza enatiomérica, que son intermedios útiles para preparar sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.
Las sales de 5-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona son agonistas adrenoreceptores ß-selecctivos con potente actividad broncodilatadora. Por ejemplo, el maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona es especialmente útil para tratar asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
En un primer aspecto la invención proporciona un proceso para preparar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-onas o solvatos aceptables de las mismas que comprenden hacer reaccionar una 5-(a-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral y una base para formar una 8-(oxi sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, dicho agente quiral tiene una fórmula I o II
![](/img/2010/04-descripcion/preparacion-enantioselectiva-de-derivados-de-quinolina.1.png)
en donde
M es Ru, Rh, Ir, Fe, Co o Ni;
L es arilo C6-C24 o un residuo alifático C1-C10-arilo C6-C24, en el caso en que se una a un polímero;
X es hidrógeno o halo;
R1 es un residuo alifático C1-C10, cicloalifático C3-C10, cicloalifático C3-C10-alifático C1-C10, arilo C6-C24, residuo arilo C6-C24-alifático C1-C10 o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros, que, en cada caso, se une opcionalmente a un polímero; y
R2 y R3 son fenilo,
o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo ciclohexano o ciclopentano.
Este proceso proporciona un proceso eficiente para preparar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-onas, especialmente 8-fenilmetoxi-5-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, para producción a gran escala con alta pureza enatiomérica y rendimiento.
Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados:
"Halo" o "halógeno" como se utiliza aquí denota un elemento que pertenece al grupo 17 (grupo VII anteriormente) de la Tabla Periódica de los Elementos, que pueden ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente el halo o halógeno es cloro, bromo o yodo.
"Grupo o residuo alifático C1-C10" como se utiliza aquí denota un grupo hidrocarburo acíclico, saturado o insaturado, no aromatizado que tiene hasta 10 átomos de carbono, por ejemplo alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10. Preferiblemente el residuo o grupo alifático C1-C18 es un residuo o grupo alifático C1-C4, especialmente etilo, propilo o butilo.
"Residuo o grupo cicloalifático C3-C10" como se utiliza aquí denota un grupo hidrocarburo cíclico, saturado o insaturado, no aromatizado que tiene 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C3-C10. Preferiblemente el residuo o grupo o cicloalifático C3-C10 es un residuo o grupo o cicloalifático C3-C8, especialmente cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C3-C10.
"Residuo o grupo cicloalifático C3-C10-alifático C1-C10" como se utiliza aquí denota un grupo o residuo alifático C1-C10 como se definió anteriormente que es sustituido por un grupo o residuo cicloalifático C3-C10 como se definió anteriormente aquí, por ejemplo cicloalquilo C3-C10-alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10-alquenilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10-alquinilo C2-C10, cicloalquenilo C3-C10-alquilo C1-C10, cicloalquenilo C3-C10-alquenilo C2-C10, cicloalquenilo C3-C10-alquinilo C2-C10, cicloalquinilo C3-C10-alquilo C1-C10, cicloalquinilo C3-C10-alquenilo C2-C10 o cicloalquinilo C3-C10-alquinilo C2-C10. Preferiblemente el residuo o grupo cicloalifático C3-C10-alifático C1-C10 es un residuo cicloalifático C3-C8 o grupo alifático C1-C4, especialmente ciclopropilmetilo.
"Residuo o grupo arilo C6-C24" como se utiliza aquí denota arilo que tiene 6 a 24 átomos de carbono. El residuo arilo C6-C24 es preferiblemente no sustituido, sin embargo, se puede sustituir, por ejemplo, por uno o más, por ejemplo, dos o tres, residuos, por ejemplo, aquellos seleccionados de halo, alquilo C1-C10, halo-alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, hidroxi, -CHO, oxi C1-C10 sustituido, alcanoilo C2-C10-oxi, fenilo, fenoxi, fenoxi halo sustituido, amino, alquilamino C1-C10, di(alquilo C1-C10)amino, nitro, ciano y CF3. Preferiblemente el residuo o grupo arilo C6-C24 es un residuo o grupo arilo C6-C20, especialmente fenilo, isopropilmetilbenceno (cimene), benceno, hexametilbenceno, mesitileno, 4-cloro-4-fenoxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 5-dimetilamino-1-naftilo,5-dietilamino-1-naftilo, 5-nitro-1-naftilo, 2-nitrofenilo, 3- nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-vinilfenilo, 4-bifenililo, 9-antracenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, tolilo, fenantrilo, dimetil-(naftaleno-1-il)-amina, mono a tristrifluorometilfenilo, crisenilo o perilenilo.
"Residuo o grupo arilo C6-C24-alifático C1-C10" como se utiliza aquí denota un grupo o residuo alifático C1-C10 como se definió anteriormente que es sustituido por un residuo o grupo arilo C6-C24 como se definió anteriormente aquí. Preferiblemente el residuo o grupo arilo C6-C24-alifático C1-C10 residuo arilalifático es un residuo o grupo arilo C6-C20-alifático C1-C4, especialmente fenil-alquilo C1-C4, fenil-alquenilo C2-C4 o fenil-alquinilo C2-C4.
"Alquilo C1-C10" como se utiliza aquí denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquilo C1-C10 es alquilo C1-C4.
"Alquenilo C2-C10" como se utiliza aquí denota alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquenilo C2-C10 es alquenilo C2-C4.
"Alquinilo C2-C10" como se utiliza aquí denota alquinilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquinilo C2-C10 es alquinilo C2-C4.
"Cicloalquilo C3-C10" como se utiliza aquí denota cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir por uno, dos o más grupos alquilo C1-C4, particularmente grupos metilo. Preferiblemente, el cicloalquilo C3-C10 es cicloalquilo C3-C8, especialmente cicloalquilo C3-C6.
Reivindicaciones:
1. Un proceso para preparar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-onas o solvatos aceptables de las mismas que comprenden hacer reaccionar una 5-(a-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral y una base para formar una 8-(oxi sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, dicho agente quiral tiene una fórmula I o II
![](/img/2010/04-reivindicaciones/preparacion-enantioselectiva-de-derivados-de-quinolina.1.png)
en donde
M es Ru, Rh, Ir, Fe, Co o Ni;
L es arilo C6-C24 o un residuo arilo C6-C24-alifático C1-C10, en el caso en que se una a un polímero;
X es hidrógeno o halo;
R1 es un residuo alifático C1-C10, cicloalifático C3-C10, cicloalifático C3-C10-alifático C1-C10, arilo C6-C24, arilo C6-C24- alifático C1-C10 o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros, que, en cada caso, se une opcionalmente a un polímero; y
R2 y R3 son fenilo, o
R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo ciclohexano o ciclopentano.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente quiral tiene fórmula I o II, en donde
M es rutenio;
L es isopropilmetilbenceno, benceno, hexametilbenceno o mesitileno;
X es hidrógeno o halo;
R1 es fenilo, 2- o 3- o 4-piridilo, 4'-cloro-4-fenoxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 5-dimetilamino-1-naftilo, 5-nitro-1-naftilo, 2-, 3-,4-nitrofenilo, 4-vinilfenilo, 4-bifenililo, 9-antracenilo, 2-, 3- o 4-hidroxifenilo, tolilo, fenantrilo, benzo[1,3]-dioxol, dimetil(naftaleno-1-il)-amina, mono a tristrifluorometilfenilo, crisenilo, perilenilo o piranilo; y
R2 y R3 son ambos fenilo.
3. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2, en donde el agente quiral es un agente basado en rutenio y el agente de reducción se selecciona del grupo que consiste de 2-propanol, 3-pentanol y ácido fórmico.
4. Un proceso de acuerdo con cualquier Reivindicación precedente, en donde el agente quiral es RuCl[(1S, 2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH (C6H5)-NH2](?6-p-cimeno).
5. Un proceso de acuerdo con cualquier Reivindicación precedente, en donde la temperatura utilizada es de -10ºC a 80ºC, preferiblemente de 0ºC a 50ºC.
6. Un proceso de acuerdo con cualquier Reivindicación precedente, en donde la 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona es 8-fenilmetoxi-5-((R)-2-cloro-1-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-ona.
7. Un proceso para preparar sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona que comprende:
(i) hacer reaccionar una 5-(a-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral y una base para formar una 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, dicho agente quiral tiene una fórmula I o II como se define en la reivindicación 1
(ii) tratar la 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona con una base en la presencia de un disolvente para formar una 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona de la fórmula III
![](/img/2010/04-reivindicaciones/preparacion-enantioselectiva-de-derivados-de-quinolina.2.png)
en donde R es un grupo protector;
(iii) hacer reaccionar la 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona de la fórmula III donde R es como se definió anteriormente aquí, con 2-amino-(5-6-dietil)-indan para formar una mezcla de reacción que contiene compuestos que tienen fórmulas IV, V y VI
![](/img/2010/04-reivindicaciones/preparacion-enantioselectiva-de-derivados-de-quinolina.3.png)
en donde R es un grupo protector;
(iv) tratar la mezcla de reacción preparada en la Etapa (iii) con un ácido en la presencia de un disolvente para formar una sal correspondiente;
(v) aislar y cristalizar una sal que tiene la fórmula VII
![](/img/2010/04-reivindicaciones/preparacion-enantioselectiva-de-derivados-de-quinolina.4.png)
en donde R es un grupo protector y A- es un anión;
(vi) remover el grupo protector de la sal que tiene la fórmula VII en la presencia de un disolvente para formar una sal que tiene la fórmula VIII
![](/img/2010/04-reivindicaciones/preparacion-enantioselectiva-de-derivados-de-quinolina.5.png)
en donde A- es un anión; y
(vii) tratar la sal que tiene la fórmula VIII con un ácido en la presencia de un disolvente para formar una sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que tiene la fórmula IX
![](/img/2010/04-reivindicaciones/preparacion-enantioselectiva-de-derivados-de-quinolina.6.png)
en donde X- es un anión.
8. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 7, en donde el agente de reducción Es ácido fórmico.
9. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 7 o 8, en donde la base utilizada en la etapa (ii) es etóxido, hidróxido de sodio, fosfato de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, carbonato de cesio o una mezcla de los mismos.
10. Un proceso para preparar sales de 5-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que comprende:
(a) hacer reaccionar
(b) hacer reaccionar la 5-aceril-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona preparada en la Etapa (a) con un compuesto que tiene la fórmula R-Q en la presencia de una base y un disolvente para formar 5-acetil-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona, en donde R es un grupo protector y Q es un grupo saliente;
(c) hacer reaccionar la 5-acetil-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de halogenación en la presencia de un disolvente para formar una 5-(a-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona;
(d) hacer reaccionar la 5-(a-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral y una base para formar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, dicho agente quiral tiene una fórmula I o II como se define en la reivindicación 1
(e) tratar la 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona con una base en la presencia de un disolvente para formar una 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona de la fórmula III
![](/img/2010/04-reivindicaciones/preparacion-enantioselectiva-de-derivados-de-quinolina.7.png)
en donde R es un grupo protector;
(f) hacer reaccionar la 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona de la fórmula III donde R es como se definió anteriormente aquí, con 2-amino-(5-6-dietil)-indan para formar una mezcla de reacción que contiene compuestos que tienen fórmulas IV, V y VI
![](/img/2010/04-reivindicaciones/preparacion-enantioselectiva-de-derivados-de-quinolina.8.png)
en donde R es un grupo protector;
(g) tratar la mezcla de reacción preparada en la Etapa (f) con un ácido en la presencia de un disolvente para formar una sal correspondiente;
(h) aislar y cristalizar una sal que tiene la fórmula VII
![](/img/2010/04-reivindicaciones/preparacion-enantioselectiva-de-derivados-de-quinolina.9.png)
en donde R es un grupo protector y A- es un anión;
(i) remover el grupo protector de la sal que tiene la fórmula VII en la presencia de un disolvente para formar una sal que tiene la fórmula VIII
![](/img/2010/04-reivindicaciones/preparacion-enantioselectiva-de-derivados-de-quinolina.10.png)
en donde A- es un anión; y
(j) tratar la sal que tiene la fórmula VIII con un ácido en la presencia de un disolvente para formar una sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que tiene la fórmula IX
![](/img/2010/04-reivindicaciones/preparacion-enantioselectiva-de-derivados-de-quinolina.11.png)
en donde X- es un anión.
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