PIRIMIDOTIENOINDAZOLES CAPACES DE INHIBIR TIROSINA QUINASAS DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMICO.

Un compuesto de fórmula

Pirimidotienoindazoles capaces de inhibir tirosina quinasas del factor de crecimiento epidérmico.

La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos de Nº de Serie 60/ 622.640; presentada el 27 de octubre de 2004.

La presente invención se refiere a nuevos pirimidotienoindazoles, a procedimientos para su preparación y a su uso para preparar medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de trastornos, especialmente de trastornos hiperproliferativos.

Los receptores de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) comprenden una familia constituida por cuatro receptores tirosina quinasa conocidos HER1 (EGFR, ErbB1), HER2 (neu, Ebb2), HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4). Estos receptores se activan por varios ligandos incluyendo EGF, TGFa, epirregulina, anfirregulina y herregulinas (neurregulinas). Los receptores de la familia HER generan cascadas de señalización celular que transducen la estimulación extracelular en acontecimientos intracelulares que controlan diversas funciones celulares incluyendo la proliferación, diferenciación y apoptosis. Estos receptores están elevados en un gran número de tumores sólidos y este aumento se ha asociado con la alteración del control celular normal, dando como resultado tumores más agresivos y un mal pronóstico de enfermedad. Los inhibidores de receptores de factor de crecimiento epidérmico han dado como resultado la estabilización o regresión del desarrollo tumoral en una amplia variedad de tipos tumorales (Holbro, T., Civenni, G., y Hynes, N. Exp Cell Res. 284: 99-110, 2003). Se cree que los compuestos de la presente invención proporcionan su efecto antiproliferativo a través de la inhibición de las actividades tirosina quinasa de los receptores de factor de crecimiento epidérmico (en particular ErbB 1 y ErbB2).

Los documentos US 5.679.683 (Pfizer) y WO 97/13760 (Glaxo Wellcome) describen compuestos tricíclicos capaces de inhibir tirosina quinasas de la familia de receptores de factor de crecimiento epidérmico.

Los documentos US 6.482.948 (Nippon Soda), US 6.130.223, US 6.495.557, WO 00/78767, WO 01/019369, WO 01/021620, US 2003/153585, US 2003/022906, US 2004/058940, US 2004/077664 y WO 02/072100 (Merck GmbH) describen compuestos tricíclicos como inhibidores de la PDE.

El documento WO 03/057149 (Bayer) describe heteropirimidinas y hetero-4-pirimidonas para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE7_B.

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

en la que

R¹ se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo y halo;

R² se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo y halo;

R³ se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, trifluorometoxi, benciloxi, benciloxi halogenado, benciloxi alquilado, piridoxi, piridoxi alquilado, piridoxi halogenado, piridilmetoxi, piridilmetoxi halogenado y N-morfolinilo, o

R² y R³, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de pirazol, en el que dicho anillo de pirazol puede estar opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo, bencilo, bencilo halogenado, piridilmetoxi y piridilmetoxi halogenado;

R⁴ se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, ciano y halo;

R⁵ se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo y halo;

R⁶ se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo;

R⁷ se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo, o

R⁷ es un heterociclo seleccionado entre el grupo constituido por pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, o

R⁷ es alquilo seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo, en el que dicho alquilo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes R^7-1 seleccionados independientemente,

en la que R^7-1 se selecciona entre el grupo constituido por halo, hidroxi, alcoxi, alquilsulfoniloxi y amino, o R^7-1 es alquilamino, en el que dicho alquilamino puede estar opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, o R^7-1 es alquenilamino, en el que dicho alquenilamino puede estar opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por oxo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, N-pirrolidinilo, N-morfolinilo, N-piperidinilo, y N-pipera- zinilo, o

R^7-1 es un heterociclo seleccionado entre el grupo constituido por pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolilo, pirazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo, en el que dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-piperazinilo, pirazinilo, bencilo y piridilmetilo, o R⁷ es alquenilo seleccionado entre el grupo constituido por alilo, prop-1-enilo, 2-metil-prop-1-enilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, pent-1-enilo, pent-2-enilo, pent-3-enilo, pent-4-enilo, en el que dicho alquenilo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes R^7-2 seleccionados independientemente, en los que R^7-2 es oxo, o en los que R^7-2 es alquilamino, en el que dicho alquilamino puede estar opcionalmente sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por oxo, hidroxi, alcoxi, amino y alquilamino; o su sal, solvato o solvato de la sal.

Dependiendo de su estructura, los compuestos de acuerdo con la invención puede existir en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). Por lo tanto, la invención se refiere a los enantiómeros o diastereómeros y a sus respectivas mezclas. Dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros pueden separarse en constituyentes estereoisoméricamente unitarios de una manera conocida.

La invención también se refiere a tautómeros de los compuestos, dependiendo de la estructura de los compuestos.

Las sales para los propósitos de la invención son preferentemente sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención.

Las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos (I) incluyen sales de adición de ácidos de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácido sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos (I) también incluyen sales de bases habituales, tales como, por ejemplo y preferentemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales sódicas y potásicas), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio obtenidas a partir de amoniaco o aminas orgánicas que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, tales como, de forma ilustrativa y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietylamina, arginina, lisina, etilendiamina y metilpiperidina.

Los solvatos para los propósitos de la invención son los de las formas de los compuestos que se coordinan con moléculas de disolvente para formar un complejo en el estado sólido o líquido. Los hidratos son una forma específica de solvatos, en los que la coordinación es con agua.

 

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Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula

en la que

R¹ se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo y halo;

R² se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo y halo;

R³ se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, trifluorometoxi, benciloxi, benciloxi halogenado, benciloxi alquilado, piridoxi, piridoxi alquilado, piridoxi halogenado, piridilmetoxi, piridilmetoxi halogenado y N-morfolinilo, o

R² y R³, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de pirazol, en el que dicho anillo de pirazol puede estar opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo, bencilo, bencilo halogenado, piridilmetoxi y piridilmetoxi halogenado;

R⁴ se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, ciano y halo;

R⁵ se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo y halo;

R⁶ se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo;

R⁷ se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo, o

R⁷ es un heterociclo seleccionado entre el grupo constituido por pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, o

R⁷ es alquilo seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo, en el que dicho alquilo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes R^7-1 seleccionados independientemente,

en los que R^7-1 se selecciona entre el grupo constituido por halo, hidroxi, alcoxi, alquilsulfoniloxi y amino, o

R^7-1 es alquilamino, en el que dicho alquilamino puede estar opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, o

R^7-1 es alquenilamino, en el que dicho alquenilamino puede estar opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por oxo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, N-pirrolidinilo, N-morfolinilo, N-piperidinilo y N-piperazinilo, o

R^7-1 es un heterociclo seleccionado entre el grupo constituido por pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolilo, pirazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo, en el que dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-piperazinilo, pirazinilo, bencilo y piridilmetilo, o

R⁷ es alquenilo seleccionado entre el grupo constituido por alilo, prop-1-enilo, 2-metil-prop-1-enilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, pent-1-enilo, pent-2-enilo, pent-3-enilo, pent-4-enilo, en el que dicho alquenilo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes R^7-2 seleccionados independientemente, en los que R^7-2 es oxo, o

en los que R^7-2 es alquilamino, en el que dicho alquilamino puede estar opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por oxo, hidroxi, alcoxi, amino y alquilamino; o su sal, solvato o solvato de la sal.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R¹ es hidrógeno;

R² es hidrógeno;

R³ se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, hidroxi, metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, trifluorometoxi, benciloxi, benciloxi halogenado, piridoxi, piridoxi metilado, piridoxi etilado, piridoxi halogenado, piridilmetoxi, piridilmetoxi halogenado y N-morfolinilo, o

R² y R³, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de pirazol, en el que dicho anillo de pirazol puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 sustituyente bencilo;

R⁴ se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciano y halo;

R⁵ es hidrógeno;

R⁶ es hidrógeno;

R⁷ se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y amino, o

R⁷ es alquilo seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo y n-propilo, en el que dicho alquilo está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^7-1 seleccionados independientemente,

en los que R^7-1 se selecciona entre el grupo constituido por halo, hidroxi, metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, metilsulfoniloxi, amino, o

R^7-1 es alquilamino, en el que dicho alquilamino puede estar opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, metilsulfonilo, N-pirrolidinilo y N-morfolinilo, o

R^7-1 es un heterociclo seleccionado entre el grupo constituido por N-pirrolidinilo, N-imidazolilo, N-morfolinilo, N-piperidinilo, N-piperazinilo y N-tiomorfolinilo, en el que dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 sustituyente seleccionados independientemente entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, halo, hidroxi, metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, metoxietilo, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propiloxi-carbonilo, i-propiloxicarbonilo, n-butiloxicarbonilo, i-butiloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-piperazinilo, pirazinilo, bencilo y piridilmetilo; o su sal, solvato o solvato de la sal.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R¹, R² y R⁵ son hidrógeno, R³ es 2-piridilmetoxi y R⁴ es cloro.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R¹, R² y R⁵ son hidrógeno, R³ es fluoro y R⁴ es cloro.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R¹, R², R⁴ y R⁵ son hidrógeno, y R³ es 3-fluorobenciloxi.

6. Un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I), en el que un compuesto de fórmula (II)

en la que R¹ a R⁷ tienen el significado que se ha indicado anteriormente, se oxida con un agente de oxidación u oxidante.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Un procedimiento para preparar la composición farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende combinar al menos un compuesto de la reivindicación 1 con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, mezclando la combinación y formulando la combinación en una forma de administración adecuada.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 para el tratamiento o profilaxis de trastornos hiperproliferativos.

12. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos hiperproliferativos.

13. Una composición farmacéutica envasada que comprende un recipiente que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 8 e instrucciones para el uso de la composición farmacéutica para tratar una enfermedad o afección en un mamífero.

14. La composición farmacéutica envasada de la reivindicación 16, en la que la enfermedad o afección es un trastorno hiperproliferativo.

 

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