Un compuesto representado por la fórmula estructural

Piperidinas sustituidas unidas a carbono y sus derivados útiles como antagonistas de histamina H₃.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a piperidinas sustituidas unidas a carbono y sus derivados útiles como antagonistas de histamina H₃. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y su uso para tratar enfermedades inflamatorias, afecciones alérgicas, obesidad, síndrome metabólico, trastornos con déficit de cognición, trastornos cardiovasculares y del sistema nervioso central. La invención también se refiere al uso de una combinación de antagonistas de histamina H₃ de esta invención con compuestos de histamina H₁ para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y afecciones alérgicas, así como al uso de una combinación de un antagonista de histamina H₃ de esta invención con otros agentes activos útiles para tratar la obesidad, el síndrome metabólico o los trastornos con déficit de cognición. También se contemplan composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de uno o más compuestos antagonistas de histamina H₃ novedosos de la invención con uno o más compuestos de histamina H₁ o uno o más compuestos útiles para tratar la obesidad, el síndrome metabólico o los trastornos con déficit de cognición.

Antecedentes de la invención

Los receptores de histamina, H₁, H₂, H₃ y H₄ han sido caracterizados por su comportamiento farmacológico. Los receptores H₁ son aquellos que median la respuesta antagonizada por antihistaminas convencionales. Los receptores H₁ están presentes, por ejemplo, en el íleo, la piel, y la musculatura lisa bronquial de seres humanos y otros mamíferos. Las respuestas más destacadas mediadas por el receptor H₂ son la secreción de ácido gástrico en mamíferos y el efecto cronotrópico en atrios de mamífero aislados. Los receptores H₄ son expresados primordialmente en eosinófilos y mastocitos y se ha demostrado que están implicados en la quimiotaxis de ambos tipos celulares.

En la periferia, se han encontrado sitios del receptor H₃ en los nervios simpáticos, donde modulan la neurotransmisión simpática y atenúan una variedad de respuestas de órganos finales bajo el control del sistema nervioso simpático. Específicamente, la activación del receptor H₃ por la histamina atenúa el eflujo de norepinefrina hacia los vasos de resistencia y capacitancia, ocasionando vasodilatación. Además, en roedores, los receptores H₃ periféricos son expresados en tejido adiposo pardo, sugiriendo que pueden estar implicados en la regulación de la termogénesis.

Los receptores H₃ también están presentes en el SNC. La expresión del receptor H₃ se observa en el córtex cerebral, la formación del hipocampo, el hipotálamo y otras partes del cerebro humano y animal. Los receptores H₃ se expresan sobre las neuronas histaminérgicas y, como heterorreceptores, sobre neuronas implicadas en otros sistemas neurotransmisores, donde la activación del receptor H₃ produce la inhibición presináptica de la liberación del neurotransmisor. En el caso concreto de las neuronas histaminérgicas, los receptores H₃ han sido implicados en la regulación del tono hipotalámico por la histamina, que a su vez ha sido asociado con la modulación del sueño, la alimentación y los procesos cognitivos en el cerebro humano (véase, por ejemplo, Leurs et al., Nature Reviews, Drug Discovery, 4, (2005), 107).

También se sabe y se ha descrito en las publicaciones especializadas que la histamina está implicada en la regulación de los procesos cognitivos y memorísticos en el cerebro humano (véase, por ejemplo, Life Sciences, 72, (2002), 409-414). Por consiguiente, la modulación indirecta de la función cerebral histaminérgica a través de los receptores H₃ centrales puede ser un medio de modular estos procedimientos. Se han descrito diferentes clases de ligandos del receptor H₃ y se ha sugerido su uso para enfermedades neurológicas y psiquiátricas (véase, p. ej., el documento US 20040224953, el documento WO2004089373, el documento WO2004101546). Los antagonistas del receptor H₃ pueden ser útiles para tratar diferentes afecciones neuropsiquiátricas, en las que los déficits cognitivos son una parte integrante de la enfermedad, específicamente ADHD, esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer (véase, por ejemplo, Hancock, A.; Fox, G. en Drug Therapy (ed. Buccafusco, J.J.). (Birkhauser, Basel, 2003).

Los antagonistas del receptor de imidazol H₃ son bien conocidos en la técnica. Más recientemente, se han descritos antagonistas del receptor H₃ no imidazólicos en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 6.720.328 y 6.849.621 y en 2004/0019099. El documento WO 2003/103669 y el documento WO 2003/088967 (Solicitudes de los Estados Unidos Publicadas Núms. 2004/0097483 y 2004/0048843) describen derivados de 1-(4-piperidinil)-benzimidazolona y 1-(4-piperidinil)benzimidazol.

En el documento US 5.869.479 se describen composiciones para el tratamiento de los síntomas de la rinitis alérgica utilizando una combinación de al menos un antagonista del receptor H₁ de histamina y al menos un antagonista del receptor H₃ de histamina. El documento WO 2004/101546 describe un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

donde:

R¹ representa arilo, heteroarilo, -aril-X-cicloalquilo C₃-C₇, -heteroaril-X-cicloalquilo C₃-C₇, -aril-X-arilo, -aril-X-heteroarilo, -aril-X-heterociclilo, -heteroaril-X-heteroarilo, -heteroaril-X-arilo o -heteroaril-X-heterociclilo;

donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R¹ pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más (p. ej. 1, 2 o 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C₁-C₆, polihaloalquilo C₁-C₆, haloalcoxi C₁-C₆, polihaloalcoxi C₁-C₆, alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, alquiltio C₁-C₆, alcoxi(C₁-C₆)alquilo C₁-C₆, cicloalquil(C₃-C₇)alcoxi C₁-C₆, -COalquilo C₁-C₆, -CO(alquil C₁-C₆)halógeno, -CO(alquil C₁-C₆)-ciano, alcoxi(C₁-C₆)carbonilo, alquil(C₁-C₆)sulfonilo, alquil(C₁-C₆)sulfinilo, alquil(C₁-C₆)sulfoniloxi, alquil(C₁-C₆)sulfonilalquilo C₁-C₆, alquil(C₁-C₆)sulfonamidoalquilo C₁-C₆, alquil(C₁-C₆)amidoalquilo C₁-C₆, arilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo, o un grupo NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -C(R¹⁵)=NOR¹⁶, -NR¹⁵SO₂R¹⁶ o -SO₂NR¹⁶R¹⁸, donde R¹⁵ y R¹⁶ representan independientemente hidrógeno o alquilo C₁-C₆ o forman juntos un anillo heterocíclico;

X representa un enlace, O, CO, SO₂, OCH₂ o CH₂O;

cada uno de R² y R⁴ representa independientemente alquilo C₁-C₄;

R³ representa alquilo C₃-C₈, alquenilo C₃-C₆, alquinilo C₃-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, cicloalquenilo C₅-C₆ o -alquil(C₁-C₄)-cicloalquilo C₃-C₆;

donde dichos grupos cicloalquilo C₃-C₆ de R³ pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más (p. ej. 1, 2 o 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en los grupos halógeno, alquilo C₁-C₄ o trifluorometilo;

m y n representan independientemente...

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

a es 0 o 1;

b es 0 o 1;

d es 0 o 1;

e es 0 o 1;

n es 2;

p es 2;

M¹ es N;

M2 es CH o CF;

M³ es N;

Y es -C(=O)-, -C(=S)-, -(CH₂)_q-, -C(=NOR⁷)- o -SO_1-2;

q es de 1 a 5;

Z es -CH₂-;

R¹ es R¹⁰-arilo o R¹⁰-monoheteroarilo;

y R³ y R⁴ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR¹², -CN, -(CH₂)_f-N(R¹²)₂, -(CH₂)_f-N(R¹⁹)-SO₂R¹², -(CH₂)_f-N(R¹⁹)-C(O)R¹², -(CH₂)_f-NHC(O)NHR¹², -(CH₂)_f-NHC(O)OR¹², -O-C(O)NHR¹², -(CH₂)_f-C(O)OR¹² y -O-(CH₂)_f-C(O)OR¹², siempre que cuando uno de R³ y R⁴ es un sustituyente unido a un heteroátomo, el otro es H;

f es 0, 1 o 2;

o R³ y R⁴, junto con el carbono al que están unidos, forman -C(=C(R¹⁵)(R¹⁸)-, un anillo cicloalquílico de 3-7 miembros sustituido con R¹³, un anillo heterocicloalquílico de 3-7 miembros sustituido con R¹³, un anillo de R¹³-fenilo, o un anillo heteroarílico de 5-6 miembros sustituido con R¹³; o cuando d es 1, o e es 1, o tanto d como e son 1, R³ y R⁴, junto con el carbono al que están unidos, forman -C(O)-;

o R¹-(CH₂)_d-C(R³)(R⁴)-(CH₂)_e- forma

R² es R16-arilo, R16-heteroarilo, R16-cicloalquilo o R16-heterocicloalquilo;

R⁵ y R⁶ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, -OH, alcoxi, haloalquilo y -CN; o dos R⁵ sustituyentes en el mismo átomo de carbono forman =O;

R⁷ es H, alquilo, haloalquilo, R¹⁰-arilo o R¹⁰-heteroarilo;

cada uno de R⁹ es seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y alquilo;

R¹⁰ es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilo, -OH, alcoxi, R^10'-cicloalquilo, R^10'-arilo, R^10'-heteroarilo, R^10'-ariloxi, haloalquilo, haloalcoxi -NO₂, -CO₂R¹¹, -N(R¹¹)₂, -CON(R¹¹)₂, -NHC(O)R¹¹, -NHC(O)OR¹¹, -NHSO₂R¹¹, -SO₂N(R¹¹)₂ y -CN;

cada uno de R^10' es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilo, -OH, alcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, haloalquilo, haloalcoxi, -NO₂, -CO₂R¹¹, -N(R¹¹)₂, -CON(R¹¹)₂, -NHC(O)R¹¹, -NHC(O)OR¹¹, -NHSO₂R¹¹, -SO₂N(R¹¹)₂ y -CN;

cada uno de R¹¹ es seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, haloalquilo, R¹⁸-arilo, R¹⁸-heteroarilo, R¹⁸-arilalquilo, R¹⁸-cicloalquilo y R¹⁸-heterocicloalquilo;

cada uno de R¹² es seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, haloalquilo, R¹⁸-arilo, R¹⁸-arilalquilo, R¹⁸-heteroarilo, R¹⁸-heteroarilalquilo, R¹⁸-cicloalquilo, R¹⁸-cicloalquilalquilo y R¹⁸-heterocicloalquilo;

R¹³ es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilo, -OH, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CO₂R¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, haloalquilo, -CF₃, y -CN; o dos R¹³ sustituyentes en el mismo átomo de carbono forman =O;

cada uno de R¹⁴ es seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y alquilo;

R¹⁵ es H, alquilo, halo, arilo o haloalquilo;

R¹⁶ es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilo, -OH, alcoxi, R¹⁰-arilo, R¹⁰-ariloxi, haloalquilo, -CF₃, haloalcoxi, -NO₂,-CO₂R¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -CON(R¹⁷)₂, -NHC(O)R¹⁷, -NHC(O)OR¹⁷, -NHSO₂R¹⁷, -SO₂N(R¹⁷)₂ y -CN;

cada uno de R¹⁷ es seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, haloalquilo, R¹⁰-arilo, R¹⁰-heteroarilo, R¹⁰-cicloalquilo y R¹⁰-heterocicloalquilo;

R¹⁸ es H, alquilo, halo, arilo, haloalquilo, alcoxi, heteroarilo, -O-C(O)R¹², -C(O)N(R¹²)₂, -C(O)OR¹², -NO₂, -CN o -C(O)-heterocicloalquilo;

R¹⁹ es H, alquilo o R¹⁰-heterocicloalquilalquilo;

R²¹ es independientemente 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, R¹⁰-cicloalquilo, R¹⁰-heterocicloalquilo, R¹⁰-arilo, R¹⁰-heteroarilo, haloalquilo, halo, -CN, -OH, alcoxi, haloalcoxi, -NO₂, y -N(R⁹)₂; y

R^21' es independientemente are 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, R¹⁰-cicloalquilo, R¹⁰-heterocicloalquilo, R¹⁰-arilo, R¹⁰-heteroarilo, haloalquilo, -OH, alcoxi, haloalcoxi, -NO₂, y -N(R⁹)₂,

donde alquilo representa cadenas carbonadas lineales y ramificadas y contiene de uno a seis átomos de carbono;

alquileno representa una cadena alquílica lineal o ramificada divalente, p. ej., etileno (-CH₂-) o propileno (-CH₂CH₂CH₂-);

alquenilo representa una cadena carbonada lineal o ramificada C₁ a C₆ que comprende uno o dos enlaces dobles carbono-carbono; alquenileno representa un grupo alquenilo divalente;

haloalquilo o haloalcoxi representan cadenas alquílicas o alcoxiladas como se ha definido antes donde uno o más hidrógeno átomos se remplazan por átomos de halógeno, p. ej., -CF₃, CF₃CH₂CH₂-, CF₃CF₂- o CF₃O-;

arilo representa un grupo carbocíclico monocíclico o multicíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático (p. ej., arilo es un anillo de fenilo o naftilo), pretendiéndose todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico como puntos de anclaje posibles;

arilalquilo representa un grupo arilo, como se ha definido antes, unido a un grupo alquilo, como se ha definido antes, donde dicho grupo alquilo es el punto de anclaje;

cicloalquilo representa un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono;

cicloalquileno representa un anillo cicloalquílico divalente;

halógeno (halo) representa flúor, cloro, bromo y yodo;

heteroarilo representa un grupo cíclico que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura anular carbocíclica y que tiene un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, donde los anillos no contienen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes;

todos los átomos de carbono y nitrógeno sustituibles disponibles se pueden sustituido como se ha definido;

heterocicloalquilo representa un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, cuyo anillo carbocíclico está interrumpido por 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre -O-, -S-, -SO-, -SO₂ o -NR⁴⁰- donde R⁴⁰ representa H, alquilo C₁ a C₆, arilalquilo, -C(O)R³⁰, -C(O)OR³⁰, o -C(O)N(R³⁰)₂ (donde cada uno de R³⁰ es seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, fenilo y bencilo);

heterocicloalquileno representa un anillo heterocicloalquílico divalente;

heterocicloalquilalquilo representa un grupo heterocicloalquilo, como se ha definido antes, unido a un grupo alquilo, como se ha definido antes, donde dicho grupo alquilo es el punto de anclaje.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R¹ es R¹⁰-fenilo o R¹⁰-piridilo.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, donde R¹ es R¹⁰-fenilo o R¹⁰-piridilo y R¹⁰ es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, alquilo, halo, -CF₃, -CHF₂ y -CN.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde d y e son cada uno 0.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Y es -C(=O)-.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R² es R¹⁶-piridilo, R¹⁶-pirimidilo, R¹⁶-piridazinilo, R¹⁶-tiazolilo, R¹⁶-azetidinilo o R¹⁶-tetrahidropiranilo, y R¹⁶ es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, -CH₃, -NH₂ y -NHCH₃.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R³ es hidrógeno y R⁴ es hidrógeno, halo, -OH, alcoxialquilo o -(CH₂)_f-N(R¹⁹)SO₂R¹², donde R¹⁹ es H y f es 0.

8. Un compuesto de la reivindicación 7, donde R³ es H y R⁴ es alcoxialquilo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R³ y R⁴ se ensamblan junto con el carbono al que están unidos para formar -C(=C(R¹⁵)(R¹⁸)-, donde R¹⁵ y R¹⁸ son cada uno H, o donde R¹⁵ es H y R¹⁸ es halo o alcoxi.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R³, R⁴ y el carbono al que están unidos forman un anillo de R¹³-cicloalquilo sustituido.

11. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes compuestos:

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente eficaz.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su utilización en un método para tratar: la alergia, las respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, la congestión, la hipotensión, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades del tracto GI, la hiper e hipo motilidad y secreción ácida del tracto gastro-intestinal, el síndrome metabólico, la obesidad, los trastornos del sueño, la hipo- e hiperactividad del sistema nervioso central, los trastornos con déficit de cognición, la enfermedad de hígado graso no alcohólico, la esteatosis hepática, la esteatohepatitis no alcohólica, la cirrosis, el carcinoma hepatocelular y la migraña.

14. El compuesto de la reivindicación 13, donde se tratan las respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, la congestión nasal, el síndrome metabólico, la obesidad o un trastorno con déficit de cognición.

15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, y una cantidad eficaz de antagonista del receptor H₁, y un portador farmacéuticamente eficaz.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su utilización en un método para tratar la alergia, las respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, y la congestión cuando se utiliza combinado con una cantidad eficaz de un antagonista del receptor H₁.

17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, y una cantidad eficaz de al menos un compuesto diferente útil para tratar la obesidad, el síndrome metabólico, la enfermedad de hígado graso no alcohólico, la esteatosis hepática, la esteatohepatitis no alcohólica, la cirrosis, el carcinoma hepatocelular o un trastorno con déficit de cognición y un portador farmacéuticamente eficaz.

18. La composición de la reivindicación 17, donde el al menos un compuesto diferente útil para tratar la obesidad o el síndrome metabólico se selecciona del grupo que consiste de supresores del apetito, potenciadores de la tasa metabólica, inhibidores de la absorción de nutrientes, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la absorción de esteroles de azetidinona sustituidos o de ß-lactama sustituidos, y el compuesto distinto útil para tratar un trastorno con déficit de cognición se selecciona del grupo que consiste en atomoxetina, dexmetilfenidato, olanzapina, risperidona, aripiprazol, donepezil, heptilfisostigmina, tacrina, rivastigmina y galantamina.

19. La composición de la reivindicación 18, que comprende además de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un supresor del apetito.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su utilización en un método para tratar la obesidad, el síndrome metabólico o un trastorno con déficit de cognición cuando se utiliza combinado con una cantidad eficaz de al menos un compuesto distinto útil para tratar la obesidad, el síndrome metabólico, la enfermedad de hígado graso no alcohólico, la esteatosis hepática, la esteatohepatitis no alcohólica, la cirrosis, el carcinoma hepatocelular o un trastorno con déficit de cognición.

21. Un compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto útil para tratar la obesidad o el síndrome metabólico se selecciona del grupo que consiste en supresores del apetito, potenciadores de la tasa metabólica e inhibidores de la absorción de nutrientes.

22. Un compuesto de la reivindicación 21, donde los supresores del apetito se seleccionan del grupo que consiste en antagonistas o agonistas inversos del receptor 1 de cannabinoides, antagonistas del Neuropéptido Y, antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato de subtipo 5, antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina, agonistas del receptor de melanocortina, inhibidores de la absorción de serotonina, inhibidores del transporte de serotonina, inhibidores del transportador de norepinefrina, antagonistas de grelina, leptina o sus derivados, antagonistas de opiáceos, antagonistas de orexina, agonistas del receptor de bombesina de subtipo 3, agonistas de Colecistoquinina-A, factor neurotrófico ciliar o sus derivados, inhibidores de la reabsorción de monoaminas, agonistas del péptido 1 de tipo glucagón, topiramato, y compuesto 57 de Phytopharm; los potenciadores de la tasa Metabólica se seleccionan del grupo que consiste en inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa-2, agonistas de receptores beta 3 adrenérgicos, inhibidores de la diacilglicerol aciltransferasa, inhibidores de la sintasa de ácidos grasos, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas hormona ß tiroidea; activadores de la proteína desacopladora, acil-estrógenos; antagonistas de glucocorticoides; inhibidores de la 11-beta hidroxil esteroide dehidrogenasa de tipo 1; agonistas del receptor de melanocortina-3; y compuestos de estearoil-CoA desaturasa-1; y los inhibidores de la absorción de nutrientes se seleccionan del grupo que consiste en inhibidores de lipasa, inhibidores del transportador de ácidos grasos, inhibidores del transportador de dicarboxilato, inhibidores del transportador de glucosa e inhibidores del transportador de fosfato.

23. El compuesto de la reivindicación 22, donde el compuesto útil para tratar la obesidad o el síndrome metabólico se selecciona del grupo que consiste en rimonabant, 2-metil-6-(feniletinil)-piridina, 3[(2-metil-1,4-tiazol-4-il)etinil]piridina, Melanothan-II, agonistas de Mc4r, dexfenfluramina, fluoxetina, paroxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertalina, imipramina, desipramina, talsupram, nomifensina, leptina o sus derivados; nalmefeno, 3-metoxi-naltrexona, naloxona, nalterxona, butabindida, axoquina, sibutramina, topiramato, compuesto 57 de Phytopharm, Cerulenina, teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafil, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram, cilomilast, ácido fitánico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benzoico, ácido retinoico, oleoil-estrona, orlistat, lipstatina, tetrahidrolipstatina, teasaponina y fosfato de dietilumbeliferilo.

24. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto útil para tratar un trastorno con déficit de cognición se selecciona del grupo que consiste en atomoxetina, dexmetilfenidato, olanzapina, risperidona, aripiprazol, donepezil, heptilfisostigmina, tacrina, rivastigmina y galantamina.

25. El compuesto de la reivindicación 20 para tratar el síndrome metabólico, la enfermedad de hígado graso no alcohólico, la esteatosis hepática, la esteatohepatitis no alcohólica, la cirrosis, el carcinoma hepatocelular o la obesidad donde el compuesto de la reivindicación 1 se administra combinado con al menos un compuesto para tratar el síndrome metabólico o la obesidad seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la absorción de esteroles de azetidinona sustituidos o de ß-lactama sustituidos

26. El compuesto de la reivindicación 25, donde el compuesto de la reivindicación 1 se administra con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina, resuvastatina, cerivastatina, rivastatina, pitavastatina y ezetimiba.

27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, donde el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 se administra con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un supresor del apetito.