Compuestos de la fórmula I,

Nuevas 6-piridilfenantridinas.

Campo de aplicación de la invención

La invención se refiere a nuevas 6-piridil-fenantridinas, que se usan en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.

Antecedentes técnicos

La Solicitud Internacional WO 97/35854 describe 6-piridilfenantridinas como inhibidores de PDE4.

La Solicitud Internacional WO 2005/085225 describe hidroxil-6-heteroarilfenantridinas como inhibidores de PDE4.

Descripción de la invención

Se ha encontrado ahora que las nuevas 6-piridilfenantridinas, que se describen con mayor detalle a continuación y que difieren de las 6-piridilfenantridinas conocidas previamente por patrones de sustitución no anticipados sobre el anillo de 6-piridilo, tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.

De este modo, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I,

en la que

R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,

y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

Como es conocido por la persona experta en la técnica, los compuestos que comprenden átomos de nitrógeno pueden formar N-óxidos. Particularmente, los átomos de nitrógeno de una imina, especialmente de nitrógeno de una imina heterocíclica o heteroaromática, o de nitrógeno de tipo piridina (=N-), se pueden N-oxidar para formar los N-óxidos que comprenden el grupo =N⁺(O^-)-. De este modo, los compuestos según la presente invención que comprenden el átomo de nitrógeno imínico en la posición 5 de la cadena principal de fenilfenantridina y, opcionalmente (dependiendo del significado de los sustituyentes), uno o más átomos de nitrógeno adicionales adecuados para existir en el estado de N-óxido (=N⁺(O^-)-) pueden ser capaces de formar (dependiendo del número de átomos de nitrógeno adecuados para formar N-óxidos estables) mono-N-óxidos, bis-N-óxidos o multi-N-óxidos, o sus mezclas.

El término N-óxido(s), como se usa en esta invención, engloba por lo tanto todas las posibles y en particular todas las formas de N-óxido estables, tales como mono-N-óxidos, bis-N-óxidos o multi-N-óxidos, o sus mezclas en cualquier relación de mezclamiento.

Las sales posibles para los compuestos de la fórmula I - dependiendo de la sustitución - son todas las sales de adición de ácidos, o todas las sales con bases. Se puede hacer mención particular de las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos usados habitualmente en farmacia. Por un lado, las adecuadas son las sales de adición de ácidos, insolubles en agua y, particularmente, solubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo posible emplear los ácidos en la preparación de sales - dependiendo de si está implicado un ácido mono- o polibásico, y dependiendo de qué sal se desee - en una relación cuantitativa equimolar, o en una que difiera de ella.

Por otro lado, también son adecuadas las sales con bases. Los ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar son las sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio) o de calcio, de aluminio, de magnesio, de titanio, de amonio, de meglumina o de guanidinio, en las que, también aquí, las bases se emplean en la preparación de las sales en una relación cuantitativa equimolar, o en una que difiera de ella.

Las sales farmacológicamente intolerables que se pueden obtener inicialmente, por ejemplo, como productos del procedimiento en la preparación de los compuestos según la invención, a escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente tolerables mediante procedimientos conocidos por la persona experta en la técnica.

La persona experta en la técnica sabe que los compuestos de fórmula I según la invención, y sus sales, cuando se aíslan, por ejemplo en forma cristalina, pueden contener diversas cantidades de disolventes. Por lo tanto, la descripción también comprende todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula I, y también todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la fórmula I.

Además, la invención incluye todas las formas tautómeras concebibles de los compuestos de la presente invención en forma pura así como cualesquiera mezclas de los mismos. A este respecto, la persona experta en la técnica sabe que los grupos ceto enolizables pueden existir, dependiendo del entorno químico individual, en sus formas enólicas tautómeras, y viceversa. Como es conocido en la técnica, las funciones ceto y enol se pueden intercambiar mutuamente en equilibrio. La invención incluye en este contexto tanto los isómeros ceto estables como los isómeros enólicos estables de los compuestos según esta invención en forma pura, así como las mezclas de los mismos, en cualquier relación de mezclamiento.

Los compuestos de fórmula I según esta invención que merece la pena mencionar en particular son (4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridina, (4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoxi-pirid-in-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

Los compuestos de la fórmula I son compuestos quirales que tienen centros quirales al menos en las posiciones 4a y 10b. Numeración:

Por lo tanto, la invención comprende todos los estereisómeros concebibles en forma pura así como en cualquier relación de mezclamiento, y sus sales.

Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 10b están en la posición cis entre sí. En este contexto, son más preferidos los diastereómeros cis puros, los enantiómeros cis puros y sus mezclas en cualquier relación de mezclamiento, e incluyendo los racematos.

Particularmente preferidos a este respecto son aquellos compuestos de la fórmula I que tienen, con respecto a las posiciones 4a y 10b, la misma configuración como se muestra en la fórmula I*:

Si, por ejemplo en los compuestos de la fórmula I*, R3, R31, R4, R5 y R51 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración - según las reglas de Cahn, Ingold y Prelog - es R en la posición 4a y R en la posición 10b.

Los enantiómeros se pueden separar de manera conocida per se (por ejemplo, mediante preparación y separación de compuestos diastereoisómeros apropiados). Por ejemplo, una separación de enantiómeros se puede llevar a cabo en la etapa de los compuestos de partida de la fórmula IV, en la que R1, R2, R3, R31, R4, R5 y R51 tienen los significados indicados anteriormente.

La separación de los enantiómeros se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante la formación de la sal de los compuestos racémicos de la fórmula IV con ácidos ópticamente activos, preferiblemente ácidos carboxílicos, la resolución subsiguiente de las sales y la liberación del compuesto deseado a partir de la sal. Los ejemplos de ácidos carboxílicos ópticamente activos que se pueden mencionar a este respecto son las formas enantiómeras de ácido mandélico, ácido tartárico, ácido O,O'-dibenzoiltartárico,...

1. Compuestos de la fórmula I,

en la que

y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, seleccionados de

(4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridina,

(4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridina,

y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, que tienen, con respecto a las posiciones 4a y 10b, la configuración mostrada en la fórmula I*:

y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

4. Compuestos, sales, N-óxidos o sales de los N-óxidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades.

5. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos, sales, N-óxidos o sales de los N-óxidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto con un auxiliar y/o excipiente farmacéutico.

6. El uso de compuestos, sales, N-óxidos o sales de los N-óxidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos de las vías respiratorias.