MODULADORES DE RECEPTORES CANNABINOIDES.

Compuesto que se selecciona de entre las siguientes fórmulas:

Moduladores de receptores cannabinoides.

La presente invención se refiere a compuestos capaces de modular receptores cannabinoides.

Antecedentes de la invención

Recientemente ha habido un interés renovado en los usos terapéuticos de cánnabis médico y cannabinoides sintéticos, tales como ?⁹-tetrahidrocannabinol (THC) [1], el componente activo del cánnabis.

El THC puede ser terapéuticamente beneficioso en varias áreas principales de la medicina, incluyendo el control de dolor agudo y en particular dolor crónico/neuropático, náusea, anorexia, SIDA, glaucoma, asma y en esclerosis múltiple [Baker, D. et al., Nature 2000, 404, 84-87; Baker, D. et al., FASEB J. 2001, 15, 300-302; Schnelle, M. et al., Fosrsch. Komplementarmed. 1999, 6 Supl. 3, 28-36].

En la bibliografía se ha dado a conocer un número de ligandos de cannabinoides. El documento WO 00/16756 describe derivados de N-acilvainillinamida capaces de activar receptores cannabinoides periféricos. El documento US 2003/0191069 describe compuestos 2-oxoquinolínicos capaces de actuar selectivamente sobre receptores cannabinoides. Finalmente, el documento US 5.342.971 describe dibenzo[b,d]piranos y procedimientos para preparar precursores del THC.

Hablando de forma general, los ligandos de cannabinoides se pueden dividir en tres grupos principales, que consisten en (i) cannabinoides clásicos, tales como (-)-?⁹-tetrahidrocannabinol, ?⁹-THC [1], y CP55,940 [9]; (ii) endocannabinoides, tales como anandamida [2] y 2-araquidonoilglicerol [3]; y (iii) análogos heterocíclicos no clásicos tipificados por heterociclos tales como WIN 55,212 [7] y el antagonista de CB₁ selectivo SR141716A [8] [Pertwee, R.G., Pharmacology & Therapeutics 1997, 74, 129-180]. También se han dado a conocer análogos de anandamida conformacionalmente restringidos [Berglund, B.A. et al., Drug Design and Discovery 2000, 16, 281-294]. Sin embargo, hasta la fecha, la utilidad terapéutica de los fármacos cannabinoides ha estado limitada por sus propiedades psicoactivas indeseables.

Se sabe que los cannabinoides modulan el procesamiento nocirreceptivo en modelos de dolor agudo, inflamatorio y neuropático [Pertwee, R. G., Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569-611]. Más específicamente, la investigación se ha centrado en el papel de los cannabinoides en modelos de hiperalgesia neuropática [Herzberg, U. et al., Neurosci. Lett. 1997, 221, 157-160] e hiperalgesia inflamatoria [Richardson, J. D., Pain 1998, 75, 111-119; Jaggar, S. I. et al., Pain 1998, 76, 189-199; Calignano, A. et al., Nature 1998, 394, 277-281; Hanus, L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 14228-14233]. También se ha sugerido que la expresión de los receptores cannabinoides y el nivel de cannabinoides endógenos pueden cambiar durante la inflamación e hiperalgesia [Pertwee, R. G., Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569-611].

Se piensa que el sistema de señalización de los cannabinoides implica dos receptores cannabinoides clonados (CB₁ y CB₂), ligandos de endocannabinoides tales como anandamida [2] y 2-araquidonoilglicerol [3], y un sistema de degradación de endocannabinoides [Howlett, A. C. et al., International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Pertwee, R. G. Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635-664].

Una función importante del sistema cannabinoide es actuar como un regulador de la liberación de neurotransmisores sinápticos [Kreitzer, A. C. et al., Neuron 2001, 29, 717-727; Wilson, R. I. et al., Neuron 2001, 31, 453-462]. CB₁ es expresado en grandes cantidades en el SNC, principalmente el interior pálido del núcleo lenticular, la sustancia negra, el cerebelo y el hipocampo [Howlett, A. C., Neurobiol. Dis. 1998, 5, 405-416]. Esto es consistente con los efectos adversos conocidos del cánnabis sobre el balance y el procesamiento de la memoria a corto plazo [Howlett, A. C. et al., International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202]. CB₂ es expresado por leucocitos, y su modulación no provoca efectos psicoactivos; además, no representa una diana significativa para el manejo de los síntomas, en los que la mayoría de los efectos están mediados por CB₁.

Aunque muchos efectos de los cannabinoides están mediados centralmente por receptores en el SNC [Howlett, A. C. et al., International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202], se entiende que los receptores CB periféricos también desempeñan un papel importante, particularmente en el dolor y en el tubo digestivo. Por ejemplo, CB₁ también es expresado en tejidos periféricos, tales como en los ganglios de la raíz dorsal, nervios periféricos y terminaciones neuromusculares, permitiendo de ese modo que la neurotransmisión esté regulada fuera del SNC [Pertwee, R. G. Life Sci. 1999, 65, 597-605]. En consecuencia, la actividad terapéutica en afecciones tales como aquellas que implican dolor [Fox, A. et al., Pain 2001, 92, 91-100] o hipermovilidad del intestino, puede estar localizada en sitios que no son del SNC. Sin embargo, hasta la fecha, la investigación en el sistema cannabinoide periférico ha estado impedida por la falta de agentes farmacológicos que selectivamente se dirijan a receptores periféricos en lugar de a aquellos del SNC.

A fin de eliminar los efectos psicoactivos adversos, es deseable excluir del SNC a los agonistas de cannabinoides. Hay dos métodos consolidados para la exclusión del SNC de agentes formados por pequeñas moléculas. En primer lugar, un método implica excluir sustancias del SNC controlando cuidadosamente sus propiedades fisicoquímicas para evitar que atraviesen la barrera hematoencefálica (BBB). La BBB está formada por células endoteliales cerebrales, con fuertes uniones intercelulares y pocas aberturas entre ellas [Tamai, I. et al., J. Pharm. Sci. 2000, 89, 1371-1388]. En consecuencia, las sustancias deben de entrar en el cerebro mediante difusión pasiva a través de membranas plasmáticas, o mediante mecanismos de transporte activo. La BBB forma así una barrera eficaz para muchas sustancias que circulan periféricamente.

Un método alternativo para excluir compuestos del cerebro es incorporar características estructurales que les permiten ser bombeados activamente a través de la BBB. Uno de tales ejemplos es el agonista de opioides loperamida; aunque lipófila, la loperamida contiene características estructurales reconocidas por el transportador p-glicoproteínico (MDR1) que permiten que sea bombeada activamente a través de la barrera hematoencefálica [Wandel, C. et al., Anesthesiology 2002, 96, 913-920; Seelig, A. et al., Eur. J. Pharm. Sci. 2000, 12, 31-40].

La presente invención busca proporcionar nuevos moduladores de los receptores cannabinoides. Más particularmente, la invención busca proporcionar moduladores de los receptores cannabinoides que alivien y/o eliminen algunas de las desventajas asociadas habitualmente con los moduladores de la técnica anterior, por ejemplo efectos secundarios psicoactivos indeseables. Más particularmente, la invención busca proporcionar moduladores que se dirijan selectivamente contra receptores cannabinoides periféricos.

Declaración de la invención

Un primer aspecto de la invención se refiere a un compuesto que se selecciona de entre las siguientes fórmulas:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Ventajosamente, los compuestos de la presente invención muestran preferentemente una solubilidad acuosa mejorada y/o una lipofilia reducida, en comparación con moduladores de receptores cannabinoides de la técnica anterior.

Un segundo aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto según la invención en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno muscular.

Un tercer aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para controlar la...

1. Compuesto que se selecciona de entre las siguientes fórmulas:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que es

3. Compuesto según la reivindicación 2, que está en forma de una mezcla racémica.

4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno muscular.

5. Uso según la reivindicación 4, en el que el trastorno muscular es un trastorno neuromuscular.

6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para controlar la espasticidad y los temblores.

7. Uso de un compuesto según la reivindicación 2, en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno gastrointestinal.

8. Uso según la reivindicación 7, en el que el trastorno gastrointestinal es una úlcera gástrica.

9. Uso según la reivindicación 7, en el que el trastorno gastrointestinal es íleo paralítico.

10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un mezclado con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Compuesto según la reivindicación 1 para tratar un trastorno muscular.

12. Compuesto según la reivindicación 1 para controlar la espasticidad y los temblores.

13. Compuesto según la reivindicación 2 para tratar un trastorno gastrointestinal.