Un compuesto que comprende la fórmula química.

en donde R0 es

donde X1,

X2, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno,C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, OH, trihalometilo, y NO2;

R2 se selecciona del grupo constituido por C1-7 alquilo, C1-7 alquenilo, C1-7 alquinilo, C1-7 alcoxi, halógeno, hidrógeno,OH, NO2, SH, y NH2;

R3 es

R4 es CN;

donde Z es NH, y

donde X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno y C1-7 alquiloinferior.

Compuestos para el tratamiento de enfermedades celulares proliferativas

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. Campo de la Invención

La presente invención se refiere generalmente al tratamiento de enfermedades celulares proliferativas tales como el cáncer. Más particularmente, la misma se refiere a tirfostina y compuestos semejantes a tirfostina útiles para el tratamiento de enfermedades celulares proliferativas tales como el cáncer y métodos de síntesis de estos compuestos.

2. Descripción de la Técnica Afín

AG490 es un inhibidor de quinasas que inhibe la señalización de Jak2/Stat3. La inhibición dirigida del camino Jak/Stat con AG490 inhibe el crecimiento de las células tumorales y aumenta la sensibilidad a los estímulos apoptóticos; así, los inhibidores de este camino representan probablemente potenciales agentes terapéuticos para la terapia del cáncer (Catlett-Falcone et al., 1999; Alas y Bonavida, 2003; Burdelya et al., 2002) . Dado que IL-6 promueve la supervivencia y proliferación de ciertas líneas de células cancerosas por la fosforilación de STAT3

(Bharti et al., Verma et al., Kerr et al., ) , los inhibidores de quinasas similares a AG490 tienen potencial como fármacos anti-cáncer.

AG490 está clasificado estructuralmente como una tirfostina. La Patente U.S. No. 6.596.828B2 y la Solicitud de Patente U.S. 2003/0013748 describen compuestos que tienen semejanza estructural con AG490.

Lamentablemente, AG490 tiene actividad limitada en estudios con animales y tienen que utilizarse a concentraciones elevadas (~ 50 a 100 iM) para conseguir la inhibición de la señalización de Jak2/Stat3 y efectos antitumorales, y esta baja potencia de AG490 es insuficiente para justificar la investigación clínica de este compuesto para el tratamiento del cáncer (Burdelya et al., 2002; Meydan et al., 1996; Constantin et al., 1998) . Así pues, existe necesidad de agentes terapéuticos que exhiban efectos anti-proliferativos intensos por un mecanismo similar a concentraciones terapéuticas inferiores.

WO 9905109 describe derivados de piridilacrilamida para el tratamiento de la nefritis.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención resuelve las limitaciones existentes en la técnica por proporcionar compuestos que exhiben perfiles farmacológicos mejorados (v.g., potencia incrementada) cuando se comparan con AG490; estos compuestos bloquean la activación de Stat3 mediada por IL-6 a bajas concentraciones (~ 1 iM) y suprimen rápidamente la expresión del proto-oncogén c-myc, que está frecuentemente sobreexpresado, reordenado, o mutado en muchas enfermedades malignas (Hallek et al., 1998; Selvanayagam et al., 1988; Jernberg-Wiklund et al., 1992; Kuehl et al., 1997) . Adicionalmente, los compuestos de la presente invención inducen también apoptosis en células tumorales que sobreexpresan c-myc, que es paralela a su actividad reguladora decreciente de c-myc. La presente invención implica compuestos que tienen utilidad como fármacos antitumorales y/o quimioterapéuticos.

Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto que comprende la fórmula química:

en donde R0 se selecciona del grupo constituido por:

o donde X1, X2, X3 y X4, se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, OH, trihalometilo, y NO2;

R2 se selecciona del grupo constituido por C1-7 alquilo, C1-7 alquenilo, C1-7 alquinilo, C1-7 alcoxi, halógeno, hidrógeno, OH, NO2, SH, y NH2;

R3 es donde R4 es CN; donde Z es NH, y donde X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno y C1-7 alquilo inferior. 10 En realizaciones más específicas, R0 es:

En ciertas realizaciones, X1 es un halógeno tal como Br. X1, X2, X3 y X4 pueden ser hidrógeno. R2 puede ser hidrógeno.

Ciertas realizaciones de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula:

Ciertas realizaciones de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula:

Ciertas realizaciones de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas realizaciones de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula:

Ciertas realizaciones de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula:

Ciertas realizaciones de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula:

Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la invención como se define arriba para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad celular proliferativa en un individuo.

Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención como se define arriba.

Un aspecto final de la invención es un compuesto de acuerdo con la invención como se define arriba o una composición farmacéutica como se define arriba, para uso en el tratamiento de un trastorno celular proliferativo.

El individuo puede ser un mamífero, y el mamífero puede ser un humano. El primer compuesto puede estar comprendido en un excipiente, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable. La enfermedad celular proliferativa puede ser cáncer. El cáncer puede ser melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico; cáncer pulmonar, hepatocarcinoma, retinoblastoma, astrocitoma, glioblastoma, leucemia, cáncer de sangre, de cerebro, de piel, oftálmico, de lengua, de encía, neuroblastoma, de cabeza, de cuello, de mama, pancreático, renal, óseo, testicular, ovárico, mesotelioma, cervical, gastrointestinal, linfoma, de colon, o de vejiga.

La enfermedad celular proliferativa puede ser artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, osteoartritis, leiomiomas, adenomas, lipomas, hemangiomas, fibromas, oclusión vascular, restenosis, arterioesclerosis, una lesión pre-neoplásica, carcinoma in situ, leucoplasia oral vellosa, o psoriasis.

En ciertas realizaciones, se reduce la activación de Stat3 en una célula del individuo. Puede reducirse la expresión de c-myc en una célula del individuo. El primer compuesto puede administrarse en combinación con una cantidad terapéuticamente relevante de un segundo compuesto. El segundo compuesto puede ser un compuesto anti-cáncer. El primer compuesto puede administrarse en combinación con cirugía, terapia de radiación, o terapia génica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Los dibujos que siguen forman parte de la presente memoria descriptiva y se incluyen para demostrar adicionalmente ciertos aspectos de la presente invención. La invención puede comprenderse mejor por referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de realizaciones específicas presentadas en esta memoria.

FIG. 1: Inhibición de la formación de colonias MM por los compuestos AG490, AG1801 y AG2019. AG1801 (12 iM) y AG2019 (12 iM) inhibían completamente la formación de colonias MM mientras que AG490 (25 iM) era menos eficaz a mayores concentraciones.

FIGS. 2 A-C: Inhibición del crecimiento y supervivencia de líneas de células MM. FIG. 2A, relaciones de respuesta a la dosis para los compuestos en células MM MM-1; las células MM se incubaron con la concentración indicada de compuesto AG o WP durante 72 horas antes de estimar el crecimiento y la supervivencia celulares por el ensayo MTT. Los compuestos AG1801, AG490 y WP1034 eran eficaces en la reducción del crecimiento y la supervivencia de las células MM1. FIG. 2B, relaciones de respuesta a la dosis para los compuestos en células MM OCI. Los compuestos AG1801, AG490, y WP1034 eran eficaces en la reducción del crecimiento y la supervivencia de las células OCI. FIG. 2C, relaciones de respuesta a la dosis para los compuestos en células MM U266. Los compuestos AG1801, AG490, y WP1034 eran eficaces para reducir el crecimiento y la supervivencia de las células U266.

FIGS. 3 A-C: Efectos de los compuestos AG y WP sobre el crecimiento/supervivencia de las células MM. Para determinar el efecto de los compuestos AG y WP sobre el crecimiento/supervivencia de las células MM, se incubaron células MM con la concentración indicada de AG o WP durante 72 horas antes de estimar el crecimiento y la supervivencia celulares por el ensayo MTT. Pueden observarse aumentos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que comprende la fórmula química.

en donde R0 es donde X1, X2, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, OH, trihalometilo, y NO2;

R2 se selecciona del grupo constituido por C1-7 alquilo, C1-7 alquenilo, C1-7 alquinilo, C1-7 alcoxi, halógeno, hidrógeno, OH, NO2, SH, y NH2;

R3 es R4 es CN; donde Z es NH, y donde X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno y C1-7 alquilo inferior.

15 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 es hidrógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R0 es:

4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde X1 es un halógeno.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde X1 es Br.

20 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X1, X2, X3 y X4 son hidrógeno.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X5 o X6 es C1-4 alquilo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R2 es hidrógeno.

9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

10. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

11. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

12. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

13. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

14. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

15. Uso de un primer compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un medicamento para tratamiento de una enfermedad celular proliferativa en un individuo.

16. El uso de la reivindicación 15, en donde el individuo es un mamífero.

17. El uso de la reivindicación 16, en donde el mamífero es un humano.

18. El uso de la reivindicación 15, en donde el primer compuesto está comprendido en un excipiente, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. El uso de la reivindicación 15, en donde la enfermedad celular proliferativa es cáncer.

20. El uso de la reivindicación 19, en donde el cáncer es melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de

pulmón microcítico, cáncer pulmonar, hepatocarcinoma, retinoblastoma, astrocitoma, glioblastoma, leucemia, cáncer de la sangre, del cerebro, de la piel, oftálmico, de la lengua, de las encías, neuroblastoma, de cabeza, de cuello, de mama, pancreático, renal, óseo, testicular, ovárico, mesotelioma, cervical, gastrointestinal, linfoma, de colon, o de vejiga.

21. El uso de la reivindicación 15, en donde la enfermedad celular proliferativa es artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, osteoartritis, leiomiomas, adenomas, lipomas, hemangiomas, fibromas, oclusión vascular, restenosis, ateroesclerosis, una lesión pre-neoplásica, carcinoma in situ, leucoplasia oral vellosa, o psoriasis.

22. El uso de la reivindicación 15, en donde la activación de Stat3 está reducida en una célula del individuo.

23. El uso de la reivindicación 15, en donde la expresión de c-myc está reducida en una célula del individuo.

24. El uso de la reivindicación 15, en donde el primer compuesto se administra en combinación con una cantidad 15 terapéuticamente relevante de un segundo compuesto.

25. El uso de la reivindicación 24, en donde el segundo compuesto es un compuesto anti-cáncer.

26. El uso de la reivindicación 15, en donde el primer compuesto se administra en combinación con cirugía, terapia de radiación, o terapia génica.

27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 a 14.

28. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una composición farmacéutica de la reivindicación 27, para uso en el tratamiento de una enfermedad celular proliferativa.