Fármacos anticancerosos biodisponibles por vía oral relacionados con ácido cafeico.

Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:**Fórmula**

en la que R1 es -H o ciano y R2 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con heteroátomo;

**Fórmula**

en la que X1 es halo y R3 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con heteroátomo;**Fórmula**

en la que:

X3 es halo o alquilo C1-C10 o alcoxi C1-C10 sustituidos con heteroátomo o no sustituidos con heteroátomo, R5 es -H o ciano, y

R6 es cicloalquilo C3-C7 no sustituido con heteroátomo;**Fórmula**

en la que:

X4 es halo o es alquilo C1-C10 o alcoxi C1-C10 sustituidos con heteroátomo o no sustituidos con heteroátomo, R7 es -H o ciano, y

R8 es cicloalquilo C3-C7 no sustituido con heteroátomo;**Fórmula**

en la que:

X5 es alquilo C1-C10 sustituido con heteroátomo o no sustituido con heteroátomo,**Fórmula**

R9 es -H o ciano, y

R10 es cicloalquilo C3-C7 no sustituido con heteroátomo;

y una sal o un tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo.

Fármacos anticancerosos biodisponibles por vía oral relacionados con ácido cafeico Antecedentes de la invención

La presente solicitud reivindica beneficio de prioridad sobre las solicitudes de patente provisional de EE.UU. n2 60/744,105, presentada el 31 de marzo de 2006.

El gobierno de EE.UU. posee los derechos de la presente invención conforme a la financiación del Instituto Nacional de Salud mediante el número de concesión CA101936.

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere en general al tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, tales como cáncer. Más particularmente, se refiere a ácido cafeico y análogos relacionados útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares tales como cáncer, métodos de síntesis de estos compuestos y métodos de tratamiento que usan estos compuestos.

2. Descripción de la técnica relacionada

El compuesto AG490 es un inhibidor de la cinasa que inhibe la quinasa Janus 2 /transductor y activador de señal de la ruta de señalización de la transcripción 3 (JAK2 / STAT3). El AG490 pertenece a un grupo de compuestos definidos mediante el producto natural parental ácido cafeico y sus derivados naturales como el éster bencílico del ácido cafeico.

La inhibición dirigida la ruta de Jak2/STAT3 con análogos del ácido cafeico tales como AG490 inhibe el crecimiento de células tumorales y aumenta la sensibilidad a los estímulos apoptóticos; de este modo, los inhibidores de esta ruta probablemente representen potenciales agentes terapéuticos para la terapia del cáncer (Catlett-Falcone et al., 1999; Alas and Bonavida, 2003; Burdelya et al., 2002). El AG490 no se consideró una molécula similar a un fármaco debido a su inestabilidad en matrices biológicas (sangre, tejidos, etc.) y una falta de potencia (Kondo, et al, 2007; Burdelya et al., 2002; Meydan et al., 1996; Constantin et al., 1998). La activación basada en receptores o directa de la ruta Jak2/STAT3 por estimuladores tales como EGF, ser, e IL-6 (múltiples interleucinas y citocinas) que estimulan la supervivencia, la proliferación y la angiogénesis de los tumores humanos (Bharti et al, Verma et al, et Ken ' al), requiere inhibidores más potentes y más estables que AG490 para tener potencial como fármacos contra el cáncer.

Las rutas de señalización Jak2 / STAT3 participan en la progresión de diversas neoplasias malignas. STAT3 se activa constitutivamente en el carcinoma de páncreas, el glioblastoma multiforme y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, entre otros, y su activación se ha demostrado que afecta a la expresión de VEGF, la angiogénesis, el crecimiento tumoral y la metástasis in vivo. Como tal, STAT3 puede ser una diana excelente para el desarrollo de fármacos (Yu y Jove, 2004). En la actualidad no se dispone de inhibidores eficaces.

El AG490, un análogo del ácido cafeico, se denomina a veces de forma descriptiva tirfostina. Las patentes de Estados Unidos N2 6.426.366 y la publicación de patente de EE.UU. N2 2003/0013748 describen compuestos que tienen similitud estructural con AG490.

Sin embargo, AG490 tiene una actividad limitada en estudios en animales y debe usarse en concentraciones altas (- 50 a 100 pM) para conseguir la inhibición de la señalización Jak2/STAT3 y efectos antitumorales. Esta baja potencia de AG490 es insuficiente para justificar una investigación clínica de este compuesto para el tratamiento de cáncer (Burdelya et al., 2002; Meydan et al., 1996; Constantin et al., 1998). Por lo tanto existe una necesidad de agentes terapéuticos que exhiban fuertes efectos antiproliferativos a través de un mecanismo similar a concentraciones terapéuticas más bajas.

La solicitud de patente WO 2005/058829 y Nagaoka et. al. (Biorganic & Medicinal Chemistry, vol. 10, n2. 10, páginas 3351 - 3359) divulgan derivados de bencilacrilamida o benciléster, respectivamente, para el uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas.

Sumario de la invención

La presente invención supera las limitaciones en la técnica proporcionando compuestos que muestran perfiles farmacológicos mejorados (por ejemplo, bioestabilidad, biodisponibilidad, mayor penetración en el tejido, farmacocinética mejorada, mayor potencia) en comparación con AG490 y otros compuestos que están estructuralmente relacionados con el ácido cafeico; estos compuestos bloquean la activación de Jak2/STAT3 mediada por la IL-6 a bajas concentraciones micromolares y suprimen la señalización aguas abajo antiapoptótica, proangiogénica y la estimulación de la proliferación. La presente invención implica compuestos que tienen utilidad como fármacos antitumorales y / o quimioterapéuticos, métodos de síntesis de estos compuestos, y métodos de uso de estos compuestos para tratar a pacientes con cáncer.

En el presente documento se divulga una nueva clase de compuestos que inhiben la fosforilación de JAK2 y STAT3 y muchas de sus dianas aguas abajo relacionadas. También inhibe potentemente el crecimiento del tumor in vitro e in vivo. A diferencia de AG490, los compuestos de la presente invención, por ejemplo loa análogos del ácido cafeico con sustituyentes cicloalquilo (véase más adelante), son muy activos contra diversos cánceres, incluyendo tumores pancreáticos, tales como Colo357-FG, tumores cerebrales, tales como U87-MG D54, U251 y líneas de células madre cancerosas de glioblastoma multiforme, y tumores de cabeza y cuello, incluyendo líneas de células de cáncer de carcinoma de células escamosas. Estos compuestos inhiben la activación de STAT3 tanto estimulada por IL-6, EGF como constitutiva; suprimieron la expresión de Bcl-2, Bcl-XL, survivina y Mcl-1; e indujeron la apoptosis, todo ello a bajas concentraciones micromolares.

Un aspecto de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con las fórmulas estructurales mostradas en la Tabla 1.

De acuerdo con la invención, las estructuras químicas mostradas en la Tabla 1 se definen del siguiente modo: Ri es -H o ciano y R2 es cicloalquilo C3-C7 no sustituido con heteroátomo; X1 es halo y R3 es cicloalquilo C1-C7 no sustituido con heteroátomo; X3 es halo o alquilo C1-C10O alcoxi C1-C10sustituido con heteroátomo o no sustituido con heteroátomo; R5 es -H o ciano, y R6 es cicloalquilo C3-C7 no sustituido con heteroátomo, X4 es halo o alquilo C1-C10O alcoxi C1-C10 sustituido con heteroátomo o no sustituido con heteroátomo; R7 10 es -H o ciano; Rs es cicloalquilo C3-C7 no sustituido con heteroátomo; X5 es alquilo C1-C10O alcoxi C1-C10 sustituido con heteroátomo o no sustituido con heteroátomo; Rg es -H o ciano; R10 es cicloalquilo C3-C7 no sustituido con heteroátomo.

Otros aspectos de la invención incluyen sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos anteriormente y en toda esta solicitud.

En ciertas realizaciones, R 2 puede se ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En realizaciones adicionales, R3 puede se ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En aún otras realizaciones, X1 o X2 pueden ser -F, -Cl,

-Br o -I.

En todavía otras realizaciones más, X3 o X4 puede ser metoxi, -F, -Cl, -Br o -I. En algunas realizaciones, R6 o Re pueden ser ciclopropilo. En ciertos aspectos, X5 puede ser metilo o acetoximetilo.

Los compuestos mostrados en la Tabla 2 son ejemplos específicos de compuestos proporcionados por esta invención:

Tabla 2: Ejemplos adicionales de análogos de ácido cafeico:

Algunos de los compuestos de la Tabla 2 se muestran como enantiómeros individuales o diastereómeros. La invención proporciona todos los posibles estereoisómeros de cualquiera de los compuestos mostrados en la Tabla 2 anterior, así como los que se describen en toda la solicitud. En algunas realizaciones, el compuesto... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

en la que Ri es -H o ciano y R2 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con heteroátomo;

en la que X1 es halo y R3 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con heteroátomo;

en la que:

X3 es halo o alquilo C1-C10 o alcoxi C1-C10 sustituidos con heteroátomo o no sustituidos con heteroátomo, Rs es -H o ciano, y

R6 es cicloalquilo C3-C7 no sustituido con heteroátomo;

en la que:

X4 es halo o es alquilo C1-C10 o alcoxi C1-C10 sustituidos con heteroátomo o no sustituidos con heteroátomo, R7 es -H o ciano, y

Rs es cicloalquilo C3-C7 no sustituido con heteroátomo;

en la que:

X5 es alquilo C1-C10 sustituido con heteroátomo o no sustituido con heteroátomo, Rg es -H o ciano, y

R10 es cicloalquilo C3-C7 no sustituido con heteroátomo;

y una sal o un tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Xi se selecciona del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -I.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X3 o X4 se seleccionan del grupo que consiste en metoxi, -F, -Cl, -Br

y-i.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 o Rs es ciclopropilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X5 se selecciona de un grupo que consiste en metilo y acetoximetilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una de las fórmulas siguientes:

(WP1331)

(WP1328)

(WP1246)

(WP1267)

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular, en donde el uso comprende administrar a un sujeto una cantidad del compuesto eficaz para tratar

la enfermedad proliferativa celular.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el sujeto es un mamífero.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde el mamífero es un ser humano.

12. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto está comprendido en un excipiente, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables.

13. El compuesto de la reivindicación 9, en donde la enfermedad proliferativa celular es cáncer.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde el cáncer es melanoma, de pulmón de células no pequeñas, de pulmón microcítico, de pulmón, hepatocarcinoma, retinoblastoma, astrocltoma, glioblastoma, leucemia, de sangre, de cerebro, de piel, ocular, de lengua, de encías, neuroblastoma, de cabeza, de cuello, de pecho, pancreático, renal, óseo, testicular, de ovarios mesotelioma, cervical, gastrointestinal, linfoma, de colon o de la vejiga.

15. El compuesto de la reivindicación 9, en donde la enfermedad proliferativa celular es artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, osteoartritis, leiomiomas, adenomas, lipomas, hemangiomas, fibromas, oclusión vascular, reestenosis, arteroesclerosis, una lesión pre-neoplásica, carcinoma in situ, leucoplasia vellosa oral o psoriasis.