Compuesto capaz de unirse a receptor SIP y uso farmacéutico del mismo.

Un compuesto representado por la fórmula (I-S-7):**Fórmula**

donde el anillo A representa un grupo cíclico;



X representa -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, - (CH2)8-, -CH2-O-, -(CH2)2-O-, -(CH2)3-O-, -(CH2)4-O-, -(CH2)5-O-, -CH≥CH-CH2-O- o - ciclopropileno-CH2-O-, pudiendo estar cada uno opcionalmente sustituido;

n representa 1, m es 0 o un número entero de 1 a 7 y R1 representa un sustituyente en el que cuando m es 2 o más, varios R1 son iguales o diferentes,

RS0 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o alquilo C1-4, que pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno;

el sustituyente representado por R1 se selecciona entre alquilo C1-20 que puede estar sustituido, alquenilo C2-20 que puede estar sustituido, alquinilo C2-20 que puede estar sustituido, alquilideno C1-20 que puede estar sustituido, un grupo cíclico que puede estar sustituido, oxo, hidroxi, alquiloxi C1-20 que puede estar sustituido, alqueniloxi C2-20 que puede estar sustituido, alquiniloxi C2-20 que puede estar sustituido, hidroxi que puede estar protegido con un grupo cíclico que puede estar sustituido, aciloxi C1-20 que puede estar sustituido, tioxo, mercapto, alquiltio C1-20 que puede estar sustituido, alqueniltio C2-20 que puede estar sustituido, alquiniltio C2-20 que puede estar sustituido, mercapto sustituido con un grupo cíclico que puede estar sustituido, alquilsulfinilo C1-20 que puede estar sustituido, alquenilsulfinilo C2-20 que puede estar sustituido, alquinilsulfinilo C2-20 que puede estar sustituido, sulfinilo sustituido con un grupo cíclico que puede estar sustituido, alquilsulfonilo C1-20 que puede estar sustituido, alquenilsulfonilo C2-20 que puede estar sustituido, alquinilsulfonilo C2-20 que puede estar sustituido, sulfonilo sustituido con un grupo cíclico que puede estar sustituido, sulfino que puede estar sustituido, sulfo que puede estar sustituido, sulfamoílo que puede estar sustituido, carbonilo que puede estar sustituido, carboxi que puede estar sustituido, acilo C1-20 que puede estar sustituido, carbamoílo que puede estar sustituido, ciano, amidino que puede estar sustituido, nitro, nitroso, imino que puede estar sustituido, amino que puede estar sustituido o un átomo de halógeno;

el sustituyente en "que puede estar sustituido" se selecciona entre alquilo C1-20, alquenilo C2-20, alquinilo C2-20, alquilideno C1-20, un grupo cíclico, alquilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, oxo, hidroxi, alquiloxi C1-20, alqueniloxi C2-20, alqueniloxi C2-20, hidroxi que puede estar protegido con un grupo cíclico, aciltio C1-20, tioxo, mercapto, alquiltio C1-20, alqueniltio C2-20, alquiniltio C2-20, mercapto sustituido con un grupo cíclico, alquilsulfinilo C1-20, alquenilsulfinilo C2-20, alquinilsulfinilo C2-20, sulfinilo sustituido con un grupo cíclico, alquilsulfonilo C1-20, alquenilsulfonilo C2-20, alquinilsulfonilo C2-20, sulfonilo sustituido con un grupo cíclico, alquilsulfonilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, sulfino, sulfo, sulfamoílo, carboxi, acilo C1-20, acilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, carbonilo sustituido con un grupo cíclico, carbamoílo, ciano, amidino, nitro, nitroso, imino, amino o un átomo de halógeno;

una sal del mismo, un solvato del mismo o un éster del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2004/012768.

Solicitante: ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 1-5, DOSHOMACHI 2-CHOME CHUO-KU OSAKA-SHI, OSAKA 541-8526 JAPON.

Inventor/es: HABASHITA, HIROMU, KURATA,Haruto, NAKADE,Shinji, MIZUNO,HIROTAKA, ONO,TAKEJI, MINAMI,MASASHI, SAGA,HIROSHI, HAGIYA,HIROSHI, KOMIYA,TAKAKI, OHTSUKI,KAZUHIRO, KUSUMI,KENSUKE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/11 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Aldehídos.
  • A61K31/135 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona.
  • A61K31/197 A61K 31/00 […] › estando los grupos amino y carboxílico unidos a la misma cadena carbonada acíclica, p. ej. ácido gama-aminobutírico (GABA), beta-alanina, ácido epsilon-aminocaproico, ácido pantoténico (carnitina A61K 31/205).
  • A61K31/198 A61K 31/00 […] › Alfa-amino-ácidos, p. ej. alanina, ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) (betaína A61K 31/205; prolina A61K 31/401; triptófano A61K 31/405; histidina A61K 31/4172; péptidos no degradados en aminoácidos individuales A61K 38/00).
  • A61K31/222 A61K 31/00 […] › con compuestos que tienen grupos aromáticos, p. ej. dipivefrina ibopamina.
  • A61K31/27 A61K 31/00 […] › de ácidos carbámicos o tiocarbámicos, p. ej. meprobamato, carbacol, neostigmina.
  • A61K31/277 A61K 31/00 […] › teniendo un ciclo, p. ej. verapamil.
  • A61K31/397 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de cuatro eslabones, p. ej. azetidina.
  • A61K31/472 A61K 31/00 […] › Isoquinoleínas no condensadas, p. ej. papaverina.
  • A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
  • A61P37/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
  • A61P37/08 A61P 37/00 […] › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • C07C229/14 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › a átomos de carbono de estructuras carbonadas que contienen ciclos.
  • C07C229/22 C07C 229/00 […] › estando la estructura carbonada sustituida por átomos de oxígeno.
  • C07C229/36 C07C 229/00 […] › con al menos un grupo amino y un grupo carboxilo unidos al mismo átomo de carbono de la estructura carbonada.
  • C07C233/47 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada acíclica saturada.
  • C07C255/16 C07C […] › C07C 255/00 Nitrilos de ácidos carboxílicos (cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › que contienen grupos ciano y átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos, unidos al mismo átomo de carbono de una estructura carbonada acíclica.
  • C07C255/41 C07C 255/00 […] › estando la estructura carbonada sustituida por grupos carboxilo, distintos de los grupos ciano.
  • C07C271/22 C07C […] › C07C 271/00 Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso. › a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos carboxilo.
  • C07D205/04 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 205/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cuatro miembros con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › no teniendo enlaces dobles entre miembros del ciclo o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
  • C07D211/04 C07D […] › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › con solamente átomos de hidrógeno o carbono unidos directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
  • C07D217/04 C07D […] › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos unidos al átomo de nitrógeno del ciclo.
  • C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

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Fragmento de la descripción:

Compuesto capaz de unirse a receptor SIP y uso farmacéutico del mismo Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la capacidad de unirse al receptor de esfingosina-1-fosfato (en lo sucesivo citado en algunos casos como SIP) que es útil como medicamento, y un medicamento que contiene al mismo como principio activo.

Más específicamente, la presente invención se refiere a:

(1) un compuesto que tiene la capacidad de unirse a un receptor de SIP (en particular, EDG-6 preferentemente EDG-1 y EDG-6);

(2) un medicamento que contiene al compuesto como principio activo;

(3) un compuesto representado por la siguiente fórmula (l-S-7):

n

R

donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describen más adelante; una sal del mismo, un solvato del mismo o un áster del mismo; y

(4) un medicamento que contiene el compuesto representado por la fórmula (l-S-7), una sal del mismo, un solvato del mismo o un áster del mismo como principio activo.

Técnica antecedente

La esfingosina-1-fosfato (S1P) que tiene la fórmula estructural representada por la fórmula (A) es un lípido que se produce por la producción metabólica intracelular de esfingolípidos o la acción extracelular de de esfingosina cinasa secretoria. Se indica que S1P actúa como un mensajero intracelular y extracelular (Biochem. Pharm., 58, 21 (1999)).

o OH

H -=

nh2

Como receptores de S1P, se conoce a EDG-1 que es un receptor acoplado a proteína G y sus moléculas análogas, EDG-3, EDG5, EDG-6 y EDG-8 (también llamados S1P-i, S1P3, S1P2, S1P4 y S1P5, respectivamente). Se llaman familia de receptor de EDG junto con EDG-2, EDG-4 y EDG-7 que son receptores de ácido lisofosfatfdico (LPA). Los receptores SIP se unen a S1P y suministran señales en las células a través de la proteína G acoplada con los receptores. Gs, Gi, Gq y G12/13 se conocen como proteínas G a las que pueden acoplarse el receptor de SIP, y se considera que el receptor se relaciona a respuestas tales como un aumento en la proliferación celular, supresión de la proliferación celular, inducción de la quimiotaxis celular e inhibición de la quimiotaxis celular.

Como acción biológica de SIP, se conocen experimentos in vitro de inhibición de la migración de células musculares lisas o células cancerosas, agregación plaquetaria, inducción de quimiotaxis celular, inhibición de quimiotaxis celular y similares, y como resultados de experimentos in vivo, se sabe que SIP muestra efectos de control de la presión sanguínea, promoción de la angiogénesis, reducción del flujo sanguíneo renal, inhibición de la fibrosis pulmonar, promoción del alojamiento de linfocitos en los órganos linfáticos y similares. Se considera que estos varios efectos fisiológicos están mediados por receptores de S1P que existen en la membrana celular. Sin embargo, se han esclarecido de manera escasa algunos casos cuyos subtipos de receptores SIP median estos efectos en la práctica.

Recientemente, a partir del estudio en ratones knock-out en EDG-1, se indica que SIP induce angiogénesis a través de EDG-1 (Yujing Liu, et al., J. Clin. Invest., 16, 951 (2)). Por lo tanto, se sugiere que se usa agonista de EDG-1 como agente para el tratamiento de enfermedades causadas por anangioplastia. Por ejemplo, se usa como agente par ala prevención y/o tratamiento de enfermedades arteriales periféricas, tales como arterioesclerosis obliterante, tromboangitis obliterante,, enfermedad de Buergero neuropatía diabética; venas varicosas, tales como hemorroides, fisuras anales, fístulas anales, aneurisma diseccionado de la aorta, septicemia, enfermedades inflamatorias, tales como angiitis, nefritis o neumonía, varias enfermedades edematosas causadas por isquemia de varios órganos o

aumento de la permeabilidad sanguínea, por ejemplo, infarto de miocardio, infarto cerebral, angina, CID (coagulación intravascular diseminada), pleuritis, Insuficiencia cardíaca congestiva o fallo multiorgánico. Adicionalmente, se usa como agente para acentuar la curación de heridas en la córnea, piel, órganos digestivos y similares, por ejemplo, un agente para la prevención y/o tratamiento de escaras, quemaduras, colitis ulcerosa crónica o enfermedad de Crohn. Además, se usa como activador preoperativo, postoperativo y/o pronóstico para los vasos sanguíneos que acompaña al trasplante de varios órganos, por ejemplo, como activador de la adhesión de órganos trasplantados, tales como trasplante de órganos, trasplante renal, trasplante dérmico o trasplante de hígado.

A diferencia de otros receptores de EDG, por otra parte, EDG-6 se localiza y se expresa con fuerza en células de los sistemas hematopoyético y linfático, incluyendo el bazo, leucocitos, glándulas linfáticas, timo, médula ósea, pulmón y similares, lo que sugiere la posibilidad de estar estrechamente relacionado con los efectos de S1P en el trascurso de la inflamación o en el sistema inmune (Biochem. Biophys. Res. Commun., 268, 583 (2)).

Además, se sabe que el polipéptido de EDG-6 o su homólogo está involucrado con la inmunomodulación, antiinflamación y similares, lo que da lugar a la usabilidad potencial de estas sustancias en el tratamiento de enfermedades autoinmunes (lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide, miastemia grave y similares), enfermedades alérgicas (dermatitis atópica, asma y similares), inflamación, infección, úlceras, linfoma, tumores malignos, leucemia, arteriesclerosis, enfermedades asociadas con infiltración de linfocitos en un tejido y similares.

Por consiguiente, parece que los fármacos que actúan contra EDG-6 son útiles como agentes preventivos y/o remedios para el rechazo de trasplantes, rechazo de un órgano trasplantado, enfermedad de trasplante contra hospedador, enfermedades autoinmunes (lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide, miastemia grave y similares), enfermedades alérgicas (dermatitis atópica, asma y similares), inflamación, infección, úlceras, linfoma, tumores malignos, leucemia, arteriosclerosis, enfermedades asociadas con infiltración de linfocitos en un tejido y similares.

Se sabe que el clorhidrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-1,3-propanodiol (N° de registro de CAS 162359-56-, en lo sucesivo citado como "FTY72") que tiene una estructura similar a esfingosina tiene un efecto inmunosupresor. Sin embargo, la molécula diana del mismo ha permanecido desconocida durante un largo periodo de tiempo. Recientemente, se ha aclarado que FTY72 se fosforila in vivo y FTY72 fosforilado se une a un receptor SIP (véase Science, 296, 346 (22); y J. Biol. Chem., 277, 21453 (22)). Como resultado de estudios detallados, se ha descubierto que FTY72 fosforilado se une a múltiples subtipos de receptores de SP1, es decir, EDG-1, EDG-3, EDG-6 y EDG-8.

FTY72 es un compuesto de 2-amlno-1,3-propanodlol representado por la fórmula (Y):

ch2or

4Y

r2Yr3Yncch2or

5Y

I.

(Y)

donde Ry representa una cadena de carbono lineal o ramificada que puede tener un sustituyente o sustituyentes arilo que pueden tener un sustituyente o sustituyentes clcloalquilo que puede tener un sustituyente o sustituyentes, etc; y R2Y, R3Y, R4Y y R5Y son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo, aralqullo, acilo o alcoxlcarbonllo (solo se han extraído partes de las definiciones de los símbolos necesarias). Se divulga que estos compuestos son útiles como inmunosupresores (véase el documento WO 94/8943).

Como resultado de un ensayo clínico reciente con FTY72 en trasplante de riñón humano, se ha comunicado que FTY72 tiene el efecto de disminuir de manera significativa la frecuencia de incidencia de rechazo agudo. Se ha descubierto que FTY72 ejerce el efecto principal de reducir el recuento de leucocitos en la sangre periférica sin suprimir la proliferación o activación, la función de memoria y la capacidad para reconocer un material exógeno en la infección viral de linfocitos. Por lo tanto, se Indica que FTY72 es útil para tratar enfermedades, tales como el rechazo de trasplantes.

Sin embargo, también se ha comunicado que FTY72 tiene el efecto secundario de causar braquicardia después de la administración (J. Am. Soc. Nephrol., 13, 173 (22)). Por lo tanto, debe prestarse especial atención cuando se use. Por consiguiente, se ha necesitado un fármaco extremadamente seguro que muestre un elevado efecto terapéutico y tenga pocos efectos secundarios.

Recientemente, se ha comunicado que un agonista de EDG-1 es útil como inmunosupresor. Sin embargo, no se ha afirmado aún que un agonista o antagonista de EDG-6 sea útil como inmunosupresor (véase el documento WO 3/61567).

Además,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la fórmula (l-S-7):

donde el anillo A representa un grupo cíclico;

X representa -CH2-, -(Chhh-, -(Chhh-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(Chh)?-, - (CH2)8-, -CH2-O-, -(CH2)2--, -(CH2)3--, -(CH2)4--, -(CH2)5--, -CH=CH-CH2-- o - ciclopropileno-CH2--, pudiendo estar cada uno opcionalmente sustituido;

n representa 1, m es o un número entero de 1 a 7 y R1 representa un sustituyente en el que cuando m es 2 o más, varios R1 son iguales o diferentes,

Rso representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o alquilo C1-4, que pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno;

el sustituyente representado por R1 se selecciona entre alquilo C1-2 que puede estar sustituido, alquenilo C2-2 que puede estar sustituido, alquinilo C2-2 que puede estar sustituido, alquilideno C1-2 que puede estar sustituido, un grupo cíclico que puede estar sustituido, oxo, hidroxi, alquiloxi C1-2 que puede estar sustituido, alqueniloxi C2-2 que puede estar sustituido, alquiniloxi C2-2 que puede estar sustituido, hidroxi que puede estar protegido con un grupo cíclico que puede estar sustituido, aciloxi C1-2 que puede estar sustituido, tioxo, mercapto, alquiltio C1-2 que puede estar sustituido, alqueniltio C2-2 que puede estar sustituido, alquiniltio C2-2 que puede estar sustituido, mercapto sustituido con un grupo cíclico que puede estar sustituido, alquilsulfinilo C1-2 que puede estar sustituido, alquenllsulfinilo C2-2 que puede estar sustituido, alquinilsulfinilo C2-2 que puede estar sustituido, sulflnllo sustituido con un grupo cíclico que puede estar sustituido, alquilsulfonilo C1-2 que puede estar sustituido, alquenllsulfonilo C2-2 que puede estar sustituido, alquinilsulfonllo C2-2 que puede estar sustituido, sulfonilo sustituido con un grupo cíclico que puede estar sustituido, sulflno que puede estar sustituido, sulfo que puede estar sustituido, sulfamoílo que puede estar sustituido, carbonilo que puede estar sustituido, carboxi que puede estar sustituido, acilo C1-2 que puede estar sustituido, carbamoílo que puede estar sustituido, ciano, amidino que puede estar sustituido, nitro, nitroso, imino que puede estar sustituido, amino que puede estar sustituido o un átomo de halógeno;

el sustituyente en "que puede estar sustituido" se selecciona entre alquilo C1-2, alquenilo C2-2, alquinilo C2-2, alquilideno C1-2, un grupo cíclico, alquilo C1-2 sustituido con un grupo cíclico, oxo, hidroxi, alquiloxi C1-2, alqueniloxi C2-2, alqueniloxi C2-2, hidroxi que puede estar protegido con un grupo cíclico, aciltio C1-2, tioxo, mercapto, alquiltio C1-2, alqueniltio C2-2, alquiniltio C2-2, mercapto sustituido con un grupo cíclico, alquilsulfinilo C1-2, alquenilsulfinilo C2-2, alquinilsulfinilo C2-2, sulfinilo sustituido con un grupo cíclico, alquilsulfonilo C1-2, alquenilsulfonilo C2-2, alquinilsulfonilo C2-2, sulfonilo sustituido con un grupo cíclico, alquilsulfonilo C1-2 sustituido con un grupo cíclico, sulfino, sulfo, sulfamoílo, carboxi, acilo C1-2, acilo C1-2 sustituido con un grupo cíclico, carbonilo sustituido con un grupo cíclico, carbamoílo, ciano, amidino, nitro, nitroso, imino, amino o un átomo de halógeno;

una sal del mismo, un solvato del mismo o un áster del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el anillo A es un grupo carbocíclico C3-15.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el sustituyente representado por R1 es un átomo de

halógeno, alquilo C1-2 que puede estar sustituido o alquiloxi C1-2 que puede estar sustituido.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre

Ácido 1-{[1-metil-6-(4-fenilbutoxi)-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-{[6-(4-fenilbutoxi)-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-{[1-metil-6-(3-fenilpropoxi)-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-{[6-(3-ciclohexilpropoxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({1-metil-6-[3-(4-metilfenil)propoxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-[(-metil-6-{3-[4-(trifluorometil)fenil]propoxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(2-clorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(2-fluorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-{[1-doro-6-(4-fenilbutoxi)-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(4-fluorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[2-(4-ferc-butilfernl)etoxi]-1-irietil-3,4-dihidro-2-naftaleml}iTietil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-{[6-(1,1'-bifeml-4-ilirietoxi)-1-iTietil-3,4-dihidro-2-naftaleml]iTietil-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(2,6-diclorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-[((6-{3-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]propoxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidincarboxílico, Ácido 1-{[6-(3,3-difenilpropoxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({l-metil-6-[(4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[(4-isobutilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[(4-ferc-butilbencil)oxi]-1-irietil-3,4-dihidro-2-naftaleml}iTietil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({1-metil-6-[3-(2-metilfenil)propoxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-{[1-metil-6-(2-naftilmetoxi)-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-{[l-metil-6-(2-quinolinilmetoxi)-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-{[6-(1-benzotien-2-ilmetoxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(3,4-difluorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-{[6-(1-benzofuran-2-ilmetoxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({l-metil-6-[(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-[((1-metil-6-{[(2E)-3-fenil-2-propenil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(3-fluorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(2,4-diclorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(2,4-dimetilfenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[(4-etilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[(4-ciclohexilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-1-etil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(2,4-difluorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-{[6-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetoxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-{[6-(biciclo[4.2.]octa-1,3,5-trien-7-ilmetoxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico, Ácido 1-[((1-metil-6-(3-[3-(trifluoroiTietil)feml]propoxi}-3,4-dihidronaftalen-2-il)iTietil]azetidm-3-carboxílico,

Ácido 1-({l-metil-6-[3-(3-metilfenil)propoxi]-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(3-clorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(3,4-diclorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[2-(4-etilfenil)etoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[2-(4-isopropilfenil)etoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-[((1-metil-6-{3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propoxi}-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-{[l-metil-6-(3-femlbutoxi)-3,4-dihidro-2-naftaleml]iTietil}-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-{[l-metil-6-(2-metil-3-fenilpropoxi)-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-{[l-metil-6-(1-metil-3-fenilpropoxi)-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[1-(4-isobutilfenil)etoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-[((1-metil-6-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]metoxi}-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(4-fluoro-3-metilfenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-{[1-metil-6-(quinolin-7-ilmetoxi)-3,4-dihidronaftalen-2-il]metil}azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(2,6-difluorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-[((1-metil-6-{3-[2-(trifluorometil)fenil]propoxi}-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(3,4-dimetilfenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-{[1-metil-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilmetoxi)-3,4-dihidronaftalen-2-il]metil}azetidin-3-carboxílico, Ácido 1-({6-[(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[3,3-bis(4-fluorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-{[1-metil-6-(5-fenilpentiloxi)-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-[((6-{3-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]propoxi}-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidin-3-carboxílico, Clorhidrato del ácido 1 -{[6-(1,1'-bifenil-3-ilmetoxi)-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il]metil}azetidin-3-carboxílico, Ácido 1-[((6-{3-[2,5-bis(trifluorometil)fenil]propoxi}-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidin-3-carboxílico, Ácido 1-({l-metil-6-[3-(2,4,5-trifluorofenil)propoxi]-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-[((6-{3-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]propoxi}-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidin-3-carboxílico, Ácido 1-[((6-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]propoxi}-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidin-3-carboxílico, Ácido 1-({l-metil-6-[3-(2,3,4-trifluorofenil)propoxi]-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-({1-metil-6-[3-(3,4,5-trifluorofenil)propoxi]-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(4-cloro-3-fluorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico, Clorhidrato del ácido 1-[((6-{3-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]propoxi}-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]- azetidin-3-carboxílico,

Clorhidrato del ácido 1-({6-[3-(2-cloro-4-fluorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}- metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1 -({6-[3-(2-cloro-3,6-difluorofenil)propoxi]-1 -metil-3,4-d¡hidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1 -({1 -metil-6-[3-(2,4,6-trifluorofenil)propoxi]-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetid in-3-carboxílico,

Clorhidrato del ácido 1 -{[6-(2,2-dimetil-3-fenilpropoxi)-1 -metil-3,4-dihidronaftalen-2-il]metil}azetidin-3-carboxílico, Ácido 1 -({1 -metil-6-[2-( 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)etoxi]-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetid in-3-carboxílico, Ácido 1 -({6-[2-(2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)etoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico,

Ácido 1 -({6-[2-(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)etoxi]-1 -metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxflico

y

Ácido 1 -({6-[2-(4-isobutilfenil)etil]-1 -metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidin-3-carboxílico.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (l-S-7) de la reivindicación 1, una sal del mismo, un solvato del mismo o un áster del mismo.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que es un agente para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad relacionada con EDG-1 y/o EDG-6 que es rechazo de trasplante, enfermedad autoinmune y/o enfermedad alérgica.

7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde la enfermedad relacionada con EDG-1 y/o EDG-6 es rechazo de trasplante de riñón, hígado, corazón, pulmón, injerto dérmico, córnea, hueso, células de la médula ósea y/o células de islote pancreáticas; enfermedad de colágeno; lupus sistémico eritematoso; artritis reumatoide; esclerosis múltiple; psoriasis; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad de Crohn; diabetes autoinmune; fibrosis pulmonar; dermatitis atópica y/o asma.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que es un agente inmunosupresor.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que es un agente que causa linfopenia.

1. Un medicamento que comprende al compuesto representado por la fórmula (l-S-7) de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo, un solvato del mismo o un ésterdel mismo en combinación con uno o al menos dos seleccionados del grupo que consisten en un antimetabolito, un agente alquilante, un inhibidor de la activación de linfocitos T, un inhibidor de calcineurina, un inhibidor de la señal de proliferación, un esteroide, un agente inmunosupresor, un anticuerpo usado en la supresión inmune, un agente para tratar el rechazo de trasplantes, un antibiótico, un agente antiviral y un agente antifúngico.

11. Uso del compuesto representado por la fórmula (l-S-7) de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo, un solvato del mismo o un éster del mismo para la fabricación de un medicamento para preveniry/o tratar una enfermedad relacionada con EDG-1 y/o EDG-6 que es rechazo del trasplante de riñón, hígado, corazón, pulmón, injerto dérmico, córnea, hueso, células de la médula ósea y/o células de islote pancreáticas; enfermedad de colágeno; lupus sistémico eritematoso; artritis reumatoide; esclerosis múltiple; psoriasis; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad de Crohn; diabetes autoinmune; fibrosis pulmonar; dermatitis atópica y/o asma.

12. Uso del compuesto representado por la fórmula (l-S-7) de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo, un solvato del mismo o un éster del mismo para la fabricación de un agente inmunosupresor y/o un agente que causa linfopenia.


 

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