Moduladores de receptores de cannabinoides.

Compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

**Fórmula**

en la que:

Z es NR1R2 en el que cada uno de R1 y R2 es independientemente H o un grupo alquilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos OH o halógeno; X-Y se selecciona de

-C≡C-(CH2)p-Y; y

-C(R5)(R6)C(R7)(R8)-(CH2)r-Y;

en los que cada uno de R5, R6, R7 y R8 es independientemente H o alquilo, y cada uno de p y r es independientemente 2, 3 ó 4.

Moduladores de receptores de cannabinoides.

La presente invención se refiere a compuestos tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas.

Antecedentes de la invención Recientemente se ha renovado el interés en los usos terapéuticos del cannabis médico 10 y de cannabinoides sintéticos, tales como 19-tetrahidrocannabinol (THC) [1], el componente activo del cannabis.

El THC puede ser terapéuticamente beneficioso en varias áreas principales de la medicina incluyendo el control de dolor agudo y en particular crónico/neuropático, náuseas, anorexia, SIDA, glaucoma, asma y en esclerosis múltiple [Baker, D. et al, Nature 2000, 404, 84-87; Baker, D. et al, FASEB J. 2001, 15, 300-302; Schnelle, M. et al, Forsch. Komplementarmed 1999, 6 Sup. 3, 28-36].

Se han notificado varios ligandos cannabinoides en la bibliografía. En líneas generales, pueden dividirse los ligandos cannabinoides en tres grupos principales que consisten en (i) cannabinoides clásicos, tales como (-) -19-tetrahidrocannabinol, 19-THC [1] y CP55, 940 [9]; (ii) endocannabinoides, tales como anandamida [2] y 2

araquidonoilglicerol [3]; y (iii) análogos heterocíclicos no clásicos tipificados por heterociclos tales como WIN 55, 212 [7] y el antagonista SR141716A selectivo de CB1

[8] [Pertwee, R. G., Pharmacology & Therapeutics 1997, 74, 129-180]. También se han notificado análogos de anandamida restringidos conformacionalmente [Berglund, B. A. et al, Drug Design and Discover y 2000, 16, 281-294]. Sin embargo, hasta la fecha la utilidad terapéutica de fármacos cannabinoides ha estado limitada por sus propiedades psicoactivas indeseables.

Se sabe que los cannabinoides modulan el procesamiento nociceptivo en modelos de dolor agudo, inflamatorio y neuropático [Pertwee, R. G., Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569611]. Más específicamente, la investigación se ha centrado en el papel de los cannabinoides en modelos de hiperalgesia neuropática [Herzberg, U. et al, Neurosci.

Lett. 1997, 221, 157-160] e hiperalgesia inflamatoria [Richardson, J. D., Pain 1998, 75, 111-119; Iaggar, et al, Pain 1998, 76, 189-199; Calignano, A. et al, Nature 1998, 394, 277-281; Hanus, L. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 1999, 96, 14228-14233]. También se ha sugerido que la expresión de receptores de cannabinoides y el nivel de cannabinoides endógenos pueden cambiar durante la inflamación y la hiperalgesia [Pertwee, R. G., Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569-611].

Se cree que el sistema de señalización cannabinoide implica dos receptores de cannabinoides clonados (CB1 y CB2) , ligandos endocannabinoides tales como anandamida [2] y 2-araquidonoilglicerol [3] y un sistema de degradación de endocannabinoides [Howlett, A. C. et al, International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Pertwee, R. G., Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635-664].

Una función importante del sistema de cannabinoides es actuar como regulador de la liberación sináptica de neurotransmisores [Kreitzer, A. C. et al, Neuron 2001, 29, 717727; Wilson, R. I. et al, Neuron 2001, 31, 453-462]. CB1 se expresa a niveles elevados en el SNC, particularmente el globo pálido, la sustancia negra, el cerebelo y el hipocampo [Howlett, A. C., Neurobiol. Dis. 1998, 5, 405-416]. Esto concuerda con los efectos adversos conocidos del cannabis en el procesamiento de la memoria a corto plazo y el equilibrio [Howlett, A. C. et al, International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202]. CB2 se expresa por leucocitos y su modulación no provoca efectos psicoactivos; además no representa una diana significativa para el tratamiento de síntomas ya que la mayoría de los efectos están mediados por CB1.

Aunque muchos efectos de los cannabinoides están mediados centralmente por receptores en el SNC [Howlett, A. C. et al, International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202], se entiende que los receptores CB periféricos también desempeñan un papel importante, particularmente en el dolor y en el tracto gastrointestinal. Por ejemplo, CB1 también se expresa en tejidos periféricos, tales como en ganglios de la raíz dorsal, nervios periféricos y terminaciones neuromusculares, permitiendo así que se regule la neurotransmisión fuera del SNC [Pertwee, R. G., Life Sci 1999, 65, 597-605]. Por consiguiente, la actividad terapéutica en condiciones tales como las que implican dolor [Fox, A. et al, Pain 2001, 92, 91-100] o hipermotilidad intestinal, puede localizarse en sitios que no son el SNC. Sin embargo, hasta la fecha la investigación en el sistema de cannabinoides periférico se ha visto dificultada por la ausencia de agentes farmacológicos que seleccionen como diana selectivamente receptores periféricos con respecto a los del SNC.

Con el fin de eliminar efectos psicoactivos adversos, es deseable excluir agonistas cannabinoides del SNC. Existen dos métodos establecidos para la exclusión del SNC de agentes de molécula pequeña. En primer lugar, un método implica excluir sustancias del SNC controlando cuidadosamente sus propiedades fisicoquímicas de modo que se impida que atraviesen la barrera hematoencefálica (BHE) . La BHE está formada por células endoteliales cerebrales, con uniones intercelulares estrechas y poca fenestración [Tamai, I. et al, J. Pharm. Sci. 2000, 89, 1371-1388]. Por consiguiente, las sustancias deben penetrar al cerebro o bien mediante difusión pasiva a través de membranas plasmáticas o bien mediante mecanismos de transporte activo. Por tanto, la BHE forma una barrera eficaz frente a muchas sustancias que circulan periféricamente.

Un método alternativo de excluir compuestos del cerebro es incorporar características estructurales que permitan que se bombeen de manera activa a través de la BHE. Un ejemplo de este tipo es el agonista opiode loperamida; aunque lipófila, la loperamida contiene características estructurales reconocidas por el transportador de pglicoproteína (MDR1) que permiten que se bombee de manera activa a través de la barrera hematoencefálica. [Wandel, C. et al, Anesthesiology 2002, 96, 913-920; Seelig,

A. et al, Eur. J. Pharm. Sci. 2000; 12, 31-40].

La presente invención busca proporcionar nuevos moduladores de receptores de cannabinoides. Más particularmente, la invención busca proporcionar moduladores de receptores de cannabinoides que alivian y/o eliminan algunas de las desventajas asociadas comúnmente con moduladores de la técnica anterior, por ejemplo efectos secundarios psicoactivos indeseables. Más específicamente, aunque no exclusivamente, la invención busca proporcionar moduladores que seleccionen como diana selectivamente receptores de cannabinoides periféricos.

Descripción de la invención Un primer aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en las realizaciones adjuntas.

Realizaciones Realización 1. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que: Z es NR1R2 en el que cada uno de R1 y R2 es independientemente H o un grupo alquilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos OH o halógeno;

X-Y se selecciona de

-C≡C- (CH2) p-Y; y

-C (R5) (R6) C (R7) (R8) - (CH2) r-Y;

en los que cada uno de R5, R6, R7 y R8 es independientemente H o alquilo, y cada uno de p y r es independientemente 2, 3 ó 4; Y es un grupo funcional polar seleccionado de OH, CN, COOR3, CONR3R4, en los que cada uno de R3 y R4 es independientemente H o un grupo alquilo;

A es fenilo; y

B es (CH2) n en el que n es 0.

Realización 2. Un compuesto según la realización 1, en el que Y se selecciona de OH,

CN, COOMe, COOH, CONH2, CONHMe y CONMe2.

Realización 3. Un compuesto según cualquier realización anterior, en el que X-Y es: -C≡C- (CH2) p-Y 5 en el que p es 2, 3 ó 4. Realización 4. Un compuesto según la realización 1 o la realización 2, en el que X-Y es (CH2) s-Y y s es 4 ó 5.

Realización 5. Un compuesto según cualquier realización anterior, en el que Z se selecciona de NHCH2CH2F, NH-ciclopropilo, NHCH (Me) CH2OH y NHCH2CH2OH. Realización 6. Un compuesto según la realización 1, que se selecciona de los siguientes: 15

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Realización 7. Un compuesto seleccionado de los siguientes:

Realización 8. Uso de un compuesto según cualquier realización anterior en la 10 preparación de un medicamento para tratar un trastorno muscular.

Realización 9. Uso de un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, en la preparación de... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que: Z es NR1R2 en el que cada uno de R1 y R2 es independientemente H o un grupo alquilo 10 o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos OH o halógeno; X-Y se selecciona de

- C≡C- (CH2) p-Y; y

-C (R5) (R6) C (R7) (R8) - (CH2) r-Y;

en los que cada uno de R5, R6, R7 y R8 es independientemente H o alquilo, y cada uno de p y r es independientemente 2, 3 ó 4; Y es un grupo funcional polar seleccionado de OH, CN, COOR3, CONR3R4, en los que cada uno de R3 y R4 es independientemente H o un grupo alquilo;

A es fenilo; y B es (CH2) n en el que n es 0.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y se selecciona de OH, CN, COOMe, COOH, CONH2, CONHMe y CONMe2.

3. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que X-Y es:

5 -C≡C- (CH2) p-Y

en el que p es 2, 3 ó 4.

4. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que X-Y es (CH2) s-Y y s es 4 ó 5.

5. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que Z se selecciona de NHCH2CH2F, NH-ciclopropilo, NHCH (Me) CH2OH y NHCH2CH2OH. 15

6. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de los siguientes:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Compuesto seleccionado de los siguientes:

8. Uso de un compuesto según cualquier reivindicación anterior en la preparación 10 de un medicamento para tratar un trastorno muscular.

9. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la preparación de un medicamento para controlar la espasticidad y los temblores.

10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno gastrointestinal.

11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, mezclado con un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en medicina.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de un trastorno muscular.

14. Compuesto para su uso según la reivindicación 13, en el que el trastorno muscular es un trastorno neuromuscular.

15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el control de la espasticidad y los temblores.

16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de un trastorno gastrointestinal.

17. Compuesto para su uso según la reivindicación 16, en el que el trastorno gastrointestinal se selecciona de una úlcera gástrica, enfermedad de Crohn, diarrea secretora e íleo paralítico.