METODO DE PREPARACION DE INTERMEDIOS TRIPEPTIDICOS PARA LA PREPARACION DE ANTAGONISTAS DE LHRH.

Un método de preparación de un tripéptido representado por la fórmula [I]:

Ac - D - 2Nal - D - 4ClPhe - D - 3Pal - OH [I] O una sal del mismo, que comprende al menos una de (1) a (4): (1) condensar un compuesto representado por la fórmula [II]: Ac - D - 2Nal - OH [II] una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [III]: H - D - 4ClPhe - OR 1 [III] en la que R 1 representa metilo, etilo o bencilo, o una sal del mismo, para producir un compuesto representado por la fórmula [IV]: en la que R 1 es según se definió anteriormente; Ac - D - 2Nal - D - 4ClPhe - OR 1 [IV] (2) hidrolizar el compuesto representado por la fórmula [IV] para producir un compuesto representado por la fórmula [V]: o una sal del mismo; Ac - D - 2Nal - D - 4ClPhe - OH [V] (3) condensar el compuesto representado por la fórmula [V], una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [VI]: H - D - 3Pal - OR 2 [VI] en la que R 2 representa metilo, etilo o bencilo, o una sal del mismo, para producir un compuesto representado por la fórmula [VII]: Ac - D - 2Nal - D - 4ClPhe - D - 3Pal - OR 2 [VII] en la que R 2 es según se definió anteriormente, o una sal del mismo; y (4) hidrolizar el compuesto representado por la fórmula [VII] o una sal del mismo para producir el tripéptido representado por la fórmula [I] o una sal del mismo

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E05004940.

Solicitante: AJINOMOTO CO., INC..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 15-1 KYOBASHI 1-CHOME, CHUO-KU,TOKYO 104-8315.

Inventor/es: NAKAZAWA, MASAKAZU.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 7 de Marzo de 2005.

Fecha Concesión Europea: 30 de Septiembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K5/08T
  • C07K7/23 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH); Péptidos semejantes.

Clasificación PCT:

  • C07K1/36 C07K […] › C07K 1/00 Procedimientos generales de preparación de péptidos. › por una combinación de varios procesos de diferentes tipos.
  • C07K5/08 C07K […] › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Tripéptidos.
  • C07K7/23 C07K 7/00 […] › Hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH); Péptidos semejantes.

Clasificación antigua:

  • C07K1/36 C07K 1/00 […] › por una combinación de varios procesos de diferentes tipos.
  • C07K5/08 C07K 5/00 […] › Tripéptidos.
  • C07K7/23 C07K 7/00 […] › Hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH); Péptidos semejantes.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

Método de preparación de intermedios tripeptídicos para la preparación de antagonistas de LHRH.

Campo de la invención

En la presente invención se describe un método para la preparación de un péptido. En particular, se describe un método para la fabricación de un compuesto intermedio para la preparación de antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (en lo sucesivo denominada también "LHRH".

Antecedentes de la invención

Hasta ahora, se han identificado varios antagonistas de la LHRH, los cuales incluyen:

Centrolelix:

Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2;

    Antarelix:

    Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-Tyr-Hci-Leu-Lys(iPr)- Pro-D-Ala-NH2;

      Abarelix:

      Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-Tyr(NCH3)-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2;

        Ganirelix:

        Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-Tyr-D-Lys(C(NHEt)2)-Leu-Lys(C(NHEt)2)-Pro-D-Ala-NH2.

          Un compuesto intermedio importante para los antagonistas de la LHRH antes mencionados es un tripéptido representado por la fórmula [I]:

          [I]Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH

          Un ejemplo de un tripéptido tal es la N-acetil-D-2-naftilalanil-D-4-clorofenilalanil-D-3-piridilalanina.

          En la fórmula [I], y en la presente memoria descriptiva,

          "Ac" representa acetilo,

          "2Nal" representa un grupo divalente representado por la fórmula:


          "4ClPhe" representa un grupo divalente representado por la fórmula:


          "3Pal" representa un grupo divalente representado por la fórmula:


          "D" es un prefijo para la configuración D, y

          "L" es un prefijo para la configuración L.

          En el método de preparación del tripéptido antes descrito representado por la fórmula [I], Boc-D-4ClPhe-OH [en la presente memoria descriptiva, "Boc" representa un grupo terc-butoxicarbonilo], por ejemplo, se activa mediante una reacción con N-hidroxisuccinimida, y a continuación se condensa con H-D-3Pal-OH 2 HCl para producir un dipéptido Boc-D-4ClPhe-D-3Pal-OH. Posteriormente, mediante la desprotección de Boc, se prepara H-D-4ClPhe-D-3Pal-OH y a continuación se condensa con Boc-D-2Nal-OH, el cual era activado previamente de manera separada (por ejemplo mediante una reacción con N-hidroxisuccinimida, para producir Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH. La desprotección de Boc se efectúa de nuevo y el terminal N se acetila para producir el tripéptido deseado (véase el Documento WO 03/055902).

          Sin embargo, debido a que este método emplea Boc-D-4ClPhe-OH y Boc-D-2Nal-OH, el grupo Boc se debe desproteger y/o ser convertido en un grupo acetilo, lo que da lugar a un número incrementado de etapas y a otros problemas. Adicionalmente, el péptido Boc-desprotegido N sin proteger es altamente higroscópico y por consiguiente difícil de manejar. Por lo tanto, la pureza del tripéptido que se obtiene es tan baja como del 93,9% (% de la superficie de la HPLC).

          En un método de síntesis alternativo, se condensan Boc-D-4ClPhe-OH y H-D-3Pal-OMe 2 HCl para preparar un dipéptido Boc-D-4ClPhe-D-3Pal-OMe, el cual está desprotegido en Boc y a continuación se condensa con Boc-D-2Nal-OH para producir el tripéptido Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OMe (rendimiento del 85,4%) (véase el Documento WO 97/034924). Sin embargo, para obtener el tripéptido representado por la fórmula [I], el grupo Boc se debe convertir en un grupo acetilo según se describió anteriormente, y el procedimiento inevitablemente implica un péptido sin protección en N altamente higroscópico.

          Se dispone todavía de otro método en el que la condensación de Boc-D-2Nal-OH y H-D-4ClPhe-OMe HCl viene seguida de la desprotección del grupo Boc y a continuación de la acetilación para proporcionar un dipéptido Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-OMe (rendimiento del 85,7%), el cual dipéptido se usa (véase el Documento WO 99/026964). De nuevo, este método requiere la conversión del grupo de protección (Boc rightarrow Ac), lo que da lugar a un número incrementado de etapas. Aunque es posible hidrolizar este dipéptido para producir Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-OH (rendimiento del 88,0%), el cual se puede usar para sintetizar el tripéptido representado por la fórmula [I], el resto D-4ClPhe se racemiza, lo que da lugar a la contaminación de 2,6% de Ac-D-2Nal-L-4ClPhe-OH y a una pureza tan baja como un 93,7% (% de la superficie de la HPLC)(véase la Patente de EE.UU. Nº 6.492.490).

          Se ha informado generalmente que la racemización procede a menudo cuando se usa un aminoácido acetilado como un material de partida (véase Int. J. Peptide Protein Res. 28, 1986, 444-449; Helvetica Chimica Acta, 74, 1991, 617-627). A medida que procede la racemización, se requerirá una compleja etapa de extracción y/o una etapa de purificación en columna para separar el diastereoisómero, lo que da lugar a un número incrementado de tapas.

          De acuerdo con esto, existe una demanda crítica de un método para la preparación de compuestos intermedios para los antagonistas de la LHRH (es decir, el compuesto tri-péptido representado por la fórmula [I] en el que el procedimiento comprenda menos etapas, así como también de un método que permita la preparación del compuesto intermedio deseado con un elevado rendimiento y una pureza elevada.

          Sumario de la invención

          Se describe un método de preparación del compuesto intermedio para la síntesis de antagonistas de la LHRH con menos etapas que los métodos convencionales, y con un elevado rendimiento y una pureza elevada.

          Por lo tanto, para resolver los problemas que existen en la técnica (véase anteriormente), el presente inventor efectuó unas amplias investigaciones. Como resultado de las mismas, las presentes inventores han descubierto que en la preparación del compuesto intermedio para los antagonistas de la LHRH, es posible obviar las complejas etapas de protección y desprotección, y obviar también las etapas de extracción, las etapas de purificación en columna, y las semejantes para separar el diastereoisómero, mediante el uso de un compuesto representado por la fórmula [II]: Ac-D-2Nal-OH, una sal del mismo, o un derivado reactivo del mismo, como un material de partida.

          De acuerdo con esto, un objeto de la presente invención es un método de preparación de un tripéptido representado por la fórmula [I]:

          [I]Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH

          o una sal del mismo, que comprende al menos una de las etapas (1) a (4), lo que depende del material de partida:

          Etapa (1) Condensar un compuesto representado por la fórmula [II]:

          [II]Ac-D-2Nal-OH

          una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [III]:

          [III]H-D-4ClPhe-OR1

          en la que R1 representa metilo, etilo o bencilo (preferiblemente metilo), o una sal de los mismos, para producir un compuesto representado por la fórmula [IV]:

          [IV]Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-OR1

          en la que R1 es según se definió anteriormente;

          Etapa (2) Hidrolizar el compuesto representado por la fórmula [IV] para producir un compuesto representado por la fórmula [V]:

          [V]Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-OH

          o una sal del mismo;

          Etapa (3) Condensar el compuesto representado por la fórmula [V], una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [VI]:

          [VI]H-D-3Pal-OR2

          en...

           


          Reivindicaciones:

          1. Un método de preparación de un tripéptido representado por la fórmula [I]:

          [I]Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH

          O una sal del mismo, que comprende al menos una de (1) a (4):

          (1) condensar un compuesto representado por la fórmula [II]:

          [II]Ac-D-2Nal-OH

          una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [III]:

          [III]H-D-4ClPhe-OR1

          en la que R1 representa metilo, etilo o bencilo, o una sal del mismo, para producir un compuesto representado por la fórmula [IV]:

          [IV]Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-OR1

          en la que R1 es según se definió anteriormente;

          (2) hidrolizar el compuesto representado por la fórmula [IV] para producir un compuesto representado por la fórmula [V]:

          [V]Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-OH

          o una sal del mismo;

          (3) condensar el compuesto representado por la fórmula [V], una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [VI]:

          [VI]H-D-3Pal-OR2

          en la que R2 representa metilo, etilo o bencilo, o una sal del mismo, para producir un compuesto representado por la fórmula [VII]:

          [VII]Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OR2

          en la que R2 es según se definió anteriormente, o una sal del mismo; y

          (4) hidrolizar el compuesto representado por la fórmula [VII] o una sal del mismo para producir el tripéptido representado por la fórmula [I] o una sal del mismo.

          2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado reactivo del compuesto representado por la fórmula [II] es un compuesto representado por la fórmula [IIa]:

          [IIa]Ac-D-2Nal-ORa

          en la que Ra representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en


          3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es metilo.

          4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal del compuesto representado por la fórmula [III] es H-D-4ClPhe-OMe HCl.

          5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es metilo.

          6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal del compuesto representado por la fórmula [VI] es H-D-3Pal-OMe 2HCl.

          7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado reactivo del compuesto representado por la fórmula [V] es un compuesto representado por la fórmula [Va]:

          [Va]Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-ORa

          en la que Ra representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en


          8. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se usa una base en dicha operación de hidrólisis en (2).

          9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la base es hidróxido de sodio.

          10. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se usa tetrahidrofurano como un disolvente en dicha operación de hidrólisis en (2).

          11. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se usa una base en dicha operación de hidrólisis en (4).

          12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la base es hidróxido de sodio.

          13. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se usa un disolvente mixto de agua y de tetrahidrofurano como un disolvente en dicha operación de hidrólisis en (4).

          14. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho método comprende (4).

          15. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho método comprende (3) y (4).

          16. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho método comprende (2), (3) y (4).

          17. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho método comprende (1), (2), (3) y (4).

          18. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho método consiste esencialmente en (2), (3) y (4).

          19. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho método consiste esencialmente en (1), (2), (3) y (4).

          20. Un método para la producción de un antagonista de la LHRH que comprende el método de preparación de un tripéptido o de una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, y convertir dicho tripéptido o la sal del mismo en dicho antagonista de la LHRH.


           

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