Forma de administración para péptidos farmacéuticamente activos con liberación sostenida del principio activo y procedimiento para su preparación.

Preparación farmacéutica en gel, que comprende una mezcla de al menos un compuesto peptídico iónico,

farmacéuticamente activo, con una longitud de 8 hasta 12 aminoácidos, en forma liofilizada, en una concentración de 5 hasta 50 mg de péptido por ml de la cantidad total de preparación farmacéutica, y una solución acuosa de una sal inorgánica o una sal de ácido acético, en una concentración de 0,01% hasta 0,9% (en peso/volumen), en donde después de mezclar, la preparación farmacéutica en gel se puede administrar de inmediato o después de un tiempo de permanencia de hasta aproximadamente 120 minutos, preferiblemente entre aproximadamente 10 min hasta aproximadamente 120 min

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/010732.

Solicitante: AETERNA ZENTARIS GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: Weismüllerstrasse 50 60314 Frankfurt am Main ALEMANIA.

Inventor/es: BAUER, HORST, ROMEIS, PETER, REISSMANN, THOMAS, ROESSLER,BERTHOLD.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/09 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Hormona que libera a la hormona luteinizante (LHRH); Péptidos relacionados.
  • A61K38/22 A61K 38/00 […] › Hormonas (derivados de pro-opiomelanocortina, pro-encefalina o pro-dinorfina A61K 38/33, p. ej. corticotropina A61K 38/35).
  • A61K47/02 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes. › Compuestos inorgánicos.
  • A61K47/12 A61K 47/00 […] › Acidos carboxílicos; Sus sales o anhídridos.
  • A61K47/26 A61K 47/00 […] › Hidratos de carbono.
  • A61K9/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.
  • A61K9/06 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Ungüentos; Excipientes para éstos (aparatos para su fabricación A61J 3/04).
  • A61K9/19 A61K 9/00 […] › liofilizados.
  • C07K7/23 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH); Péptidos semejantes.

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Fragmento de la descripción:

Forma de administración para péptidos farmacéuticamente activos con liberación sostenida del principio activo y procedimiento para su preparación Campo de la invención La invención se refiere a formas de administración farmacéutica con liberación sostenida del principio activo con al menos un péptido farmacológicamente activo, a un procedimiento para su fabricación, a un kit que comprende un péptido liofilizado y una solución acuosa de una sal inorgánica o una sal de ácido acético, y al uso de una solución acuosa de una sal inorgánica o una sal de ácido acético para preparar una forma de administración farmacéutica que exhibe la liberación sostenida del péptido durante un periodo prolongado.

Descripción del estado de la técnica En el estado de la técnica se conocen las siguientes formas de administración farmacéuticas con liberación sostenida de un péptido farmacéuticamente activo:

1. Formas de administración farmacéuticas con péptidos farmacéuticamente activos microencapsulados y/o incorporados y/o conjugados en una matriz polímera biológicamente degradable (por ejemplo, descrita en: Maulding, H.V., J. Controlled Release (1987) , 6, 167-76; Siegel, R.A., Langer, R., Pharm. Res. (1984) . 1, 2-10; Patente WO 9832423, Patente WO 2001078687) .

2. Formas de administración farmacéutica compuestas por complejos escasamente hidrosolubles del péptido farmacéuticamente activo y una molécula portadora orgánica tal como, por ejemplo, polisacáridos (por ejemplo, descrito en: Patente WO 2000047234) .

En ambos casos, la degradación enzimática de la matriz o del complejo da lugar a la liberación sostenida del péptido.

Problemas relacionados con el estado de la técnica Para preparar las microcápsulas o partículas conocidas y los complejos insolubles de los compuestos de péptidos se requieren métodos muy exigentes para obtener formas de administración con liberación sostenida del principio activo. Normalmente, se forman compuestos insolubles o difícilmente solubles por la precipitación del compuesto peptídico con el contraión. El precipitado se recoge por filtración y centrifugación, se lava con agua y se seca. En la mayor parte de los casos, a continuación se pulveriza el material sólido. Cada una de las etapas del procedimiento de fabricación debe llevarse a cabo bajo condiciones de GMP/BPF en un ambiente de trabajo aséptico con el fin de poder garantizar de esta forma la esterilidad del producto final.

En los métodos de fabricación de microcápsulas se utilizan disolventes orgánicos más o menos tóxicos para disolver la matriz polímera biológicamente degradable. A continuación, se emulsionan la sustancia activa disuelta y los polímeros de la matriz. Tras la evaporación del disolvente orgánico, las partículas o las microcápsulas se separan, se lavan y se secan.

Descripción de la invención De manera sorprendente, se ha encontrado ahora que se obtienen formas de administración con liberación sostenida del principio activo para péptidos farmacéuticamente activos por la reconstitución, antes de la administración, de un compuesto peptídico liofilizado con una solución de sal inorgánica de baja concentración, en donde la cantidad de compuesto peptídico liofilizado se selecciona de forma que, después de la reconstitución, se obtenga una solución o suspensión altamente concentrada del péptido.

Como posible explicación, se supone que bajo estas condiciones se consigue el desarrollo controlado de agregados de los compuestos peptídicos, cuya disolución se retrasa. La consecuencia es, entonces, la liberación sostenida de este principio activo en la circulación. En este sentido, la formación de los agregados da lugar a una dispersión coloidal, cuya viscosidad está influida por la concentración del compuesto peptídico, la concentración de la sal y el tiempo de permanencia después de la reconstitución.

Según la presente invención, se ponen a disposición preparaciones farmacéuticas de gel, que comprenden al menos un compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, en una cantidad predeterminada de valor Xóptimo (en mg de péptido por ml de la preparación) , mezclado con una solución acuosa de una sal inorgánica o una sal de ácido acético, en una concentración predeterminada de valor Yóptimo (en % en peso/volumen) , en donde, tras la mezcla, la administración se lleva a cabo de inmediato o se puede mantener durante un tiempo de permanencia de hasta aproximadamente 120 minutos, y en donde el valor Xóptimo se puede seleccionar por un método de ensayo A, que comprende las etapas de administrar diferentes cantidades Xn (número de las diferentes cantidades n, en donde n ; 1) (en mg) del péptido en forma de una mezcla con una solución acuosa isotónica de manitol a o en un sistema de ensayo, y selección de la cantidad Xóptima (en mg de péptido por ml de mezcla) que en el ensayo proporciona la concentración plasmática más favorable del péptido en el sistema de ensayo, referido a la Cmax (máxima concentración plasmática) y tmax (tiempo hasta alcanzar Cmax) , y en donde la concentración Yóptima se selecciona por medio del método de ensayo B, que comprende las etapas de administrar la cantidad Xóptima (en mg de péptido por ml de mezcla) del péptido en forma de una mezcla con soluciones acuosas que se diferencian por la concentración Yn (número de las diferentes concentraciones n, en donde n ; 1) (en % en peso/volumen) , a o en un sistema de ensayo, y la selección de la concentración Yóptima (en % en peso/volumen) que se ha establecido como la concentración que, en el ensayo, dio el valor máximo de concentración plasmática Cactiva, en donde Cmin < Cactiva > Cmin (Cmin = concentración plasmática mínima del péptido a la que el péptido estudiado conserva todavía una acción farmacéutica suficiente) . Al mismo tiempo, influye sobre el tiempo tactiva hasta alcanzar la máxima concentración plasmática, en donde tactiva > tmax.

Según otra realización, se pone a disposición una preparación farmacéutica que se distingue por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es catiónico.

Según otra realización, se pone a disposición una preparación farmacéutica que se distingue por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es aniónico.

Según otra realización, se pone a disposición una preparación farmacéutica que se distingue por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es un péptido catiónico o aniónico mono-, bi- o multivalente.

Según otra realización, se pone a disposición una preparación farmacéutica que se distingue por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es un péptido anfolítico mono-, bi- o multivalente.

Según otra realización, se pone a disposición una preparación farmacéutica que se distingue por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, tiene una longitud de 5 hasta 20 aminoácidos.

Según otra realización, se pone a disposición una preparación farmacéutica que se distingue por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, tiene una longitud de 8 hasta 12 aminoácidos.

Según otra realización, se pone a disposición una preparación farmacéutica que se distingue por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es un análogo de GnRH.

Según otra realización, se pone a disposición una preparación farmacéutica que se distingue por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es un antagonista de GnRH.

Según otra realización, se pone a disposición una preparación farmacéutica que se distingue por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, se selecciona del grupo consistente en Cetrorelix, Teverelix, Abarelix, Ganirelix, Azalina A, Antida, Detirelix, Ramorelix, Degarelix, D-63153, o sus sales farmacéuticamente activas, o sus mezclas. Según una realización adicional, se pone a disposición una preparación farmacéutica que se distingue por que el compuesto peptídico iónico farmacéuticamente activo, es el antagonista de GnRH D-63153.

Según otra realización, se pone a disposición una preparación farmacéutica que se distingue por que la sal inorgánica o la sal de ácido acético es una sal fisiológicamente aceptable.

Según otra realización, se pone a disposición una preparación farmacéutica que se distingue por que la sal inorgánica acuosa o la sal de ácido acético se seleccionan del grupo compuesto por cloruro sódico, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, acetato sódico, acetato de calcio y acetato de magnesio.

Según otra realización, se pone a disposición... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Preparación farmacéutica en gel, que comprende una mezcla de al menos un compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, con una longitud de 8 hasta 12 aminoácidos, en forma liofilizada, en una concentración de 5 hasta 50 mg de péptido por ml de la cantidad total de preparación farmacéutica, y una solución acuosa de una sal inorgánica o una sal de ácido acético, en una concentración de 0, 01% hasta 0, 9% (en peso/volumen) , en donde después de mezclar, la preparación farmacéutica en gel se puede administrar de inmediato o después de un tiempo de permanencia de hasta aproximadamente 120 minutos, preferiblemente entre aproximadamente 10 min hasta aproximadamente 120 min.

2. Preparación farmacéutica en gel según la reivindicación 1, caracterizada por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es catiónico.

3. Preparación farmacéutica en gel según la reivindicación 1, caracterizada por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es aniónico

4. Preparación farmacéutica en gel según la reivindicación 1, caracterizada por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es un péptido catiónico o aniónico, mono- bi- o multivalente.

5. Preparación farmacéutica en gel según la reivindicación 1, caracterizada por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es un péptido anfolítico, mono- bi- o multivalente.

6. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es un análogo de GnRH.

7. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es un antagonista de GnRH.

8. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es Cetrorelix, Teverelix, Abarelix, Ganirelix, Azalina B, Antida, Detirelix, Ramorelix, Degarelix, D-63153, una sal farmacéuticamente activa de uno de estos compuestos, o una mezcla de los mismos.

9. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es el antagonista de GnRH D-63153.

10. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la sal inorgánica o la sal de ácido acético son sales fisiológicamente aceptables.

11. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la sal inorgánica o la sal de ácido acético se seleccionan del grupo que comprende cloruro sódico, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, acetato sódico, acetato de calcio y acetato de magnesio.

12. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la mezcla del compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, y la solución acuosa de la sal inorgánica o de la sal de ácido acético es una suspensión líquida o una dispersión semisólida.

13. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la concentración del compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, se encuentra en el intervalo de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 50 mg por ml de la cantidad total de la preparación farmacéutica en gel.

14. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la concentración del compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, se encuentra en el intervalo de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 30 mg por ml de la cantidad total de la preparación farmacéutica en gel.

15. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la concentración del compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, se encuentra en el intervalo de aproximadamente 25 mg por ml de la cantidad total de la preparación farmacéutica en gel.

16. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es D-63153, y por que la concentración se encuentra en el intervalo de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 50 mg por ml de la cantidad total de la preparación farmacéutica en gel.

17. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es D-63153, y por que la concentración se encuentra en el intervalo de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 50 mg por ml de la cantidad total de la preparación farmacéutica en gel.

18. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es D-63153, y por que la concentración se encuentra en el intervalo de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 30 mg por ml de la cantidad total de la preparación farmacéutica en gel.

19. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es D-63153, y por que la concentración se encuentra en el intervalo de aproximadamente 25 mg por ml de la cantidad total de la preparación farmacéutica en gel.

20. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la concentración de la sal inorgánica o de la sal de ácido acético se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0, 05% hasta aproximadamente 0, 5% (en peso/volumen) .

21. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la concentración de la sal inorgánica o de la sal de ácido acético es de aproximadamente 0, 1% (en peso/volumen) .

22. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la sal inorgánica es cloruro sódico, y por que la concentración se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0, 01% hasta aproximadamente 0, 9% (en peso/volumen) .

23. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la sal inorgánica es cloruro sódico, y por que la concentración se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0, 05% hasta aproximadamente 0, 5% (en peso/volumen) .

24. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la sal inorgánica es cloruro sódico, y por que la concentración es de aproximadamente 0, 1% (en peso/volumen) .

25. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que al menos uno de los compuestos peptídicos iónicos, farmacéuticamente activos, es D-63153, y por que la sal inorgánica es cloruro sódico.

26. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que al menos uno de los compuestos peptídicos iónicos, farmacéuticamente activos, es D-63153, por que su concentración es de aproximadamente 25 mg por ml de la preparación, y por que la sal inorgánica es cloruro sódico, cuya concentración es de aproximadamente 0, 1% (en peso/volumen) .

27. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la mezcla del compuesto iónico, farmacéuticamente activo, y de la solución acuosa de la sal inorgánica o de la sal de ácido acético es una dispersión molecular o una mezcla coloidal que puede tener una consistencia líquida o semisólida.

28. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que tras la reconstitución se forma una dispersión coloidal.

29. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que se forma una dispersión coloidal por el almacenamiento o el reposo tras la reconstitución, cuya viscosidad varía en función del tiempo y, por lo tanto, mejora la reproducibilidad de la liberación retardada del componente activo.

30. Procedimiento para fabricar una preparación farmacéutica en gel, que comprende la etapa de mezclar una cantidad de al menos un compuesto peptídico farmacéuticamente activo, que tiene una longitud de 8 hasta 12 aminoácidos, y que se encuentra en forma liofilizada, y una solución acuosa de una sal inorgánica o una sal de ácido acético, caracterizado por que el al menos un compuesto peptídico farmacéuticamente activo está presente en una concentración de 5 mg hasta 50 mg de péptido por ml de la cantidad total de la preparación farmacéutica, y por que la solución acuosa de una sal inorgánica o de una sal de ácido acético se encuentra en una concentración de 0, 01% hasta 0, 9% (en peso/volumen) .

31. Procedimiento para fabricar una preparación farmacéutica en gel según la reivindicación 30, caracterizado por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es D-63153, y por que la sal inorgánica es cloruro sódico.

32. Procedimiento para fabricar una preparación farmacéutica en gel según la reivindicación 30, caracterizado por que el compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, es D-63153, cuya cantidad es de aproximadamente 25

mg/ml, y por que la sal inorgánica es cloruro sódico, cuya concentración es de aproximadamente 0, 1% (en peso/volumen) .

33. Procedimiento para fabricar una preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones 30 a 32, que comprende adicionalmente la etapa de esterilización de la preparación farmacéutica en gel por irradiación con rayos gamma o rayos de electrones.

34. Procedimiento para fabricar una preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la fabricación de la formulación peptídica se lleva a cabo bajo el uso de métodos asépticos.

35. Kit para fabricar una preparación farmacéutica en gel, que comprende una cantidad previamente determinada de un compuesto peptídico iónico, farmacéuticamente activo, en forma liofilizada, y una solución acuosa de una sal inorgánica o de una sal de ácido acético, en donde el al menos un compuesto peptídico farmacéuticamente activo tiene una longitud de 8 a 12 aminoácidos, y la solución acuosa de una sal inorgánica o una sal de ácido acético está presente en una concentración de 0, 01% hasta 0, 9% (en peso/volumen) , caracterizado por que tras la reconstitución con la solución acuosa el al menos un compuesto peptídico farmacéuticamente activo se encuentra presente en una concentración de 5 mg hasta 50 mg de péptido por ml de la cantidad total de la preparación farmacéutica.

36. Kit según la reivindicación 35, caracterizado por que el compuesto peptídico farmacéuticamente activo D-63153 está presente en forma liofilizada.

37. Kit según la reivindicación 35, caracterizado por que el liofilizado de D-63153 contiene, además, manita.

38. Kit según la reivindicación 35, caracterizado por que la sal inorgánica es cloruro sódico.

39. Kit según una de las reivindicaciones 35 a 38, caracterizado por que la cantidad de D-63153 es de aproximadamente 25 mg por preparación terminada y la concentración de la solución acuosa de cloruro sódico es de aproximadamente 0, 1% (en peso/volumen) .

40. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones 1 a 29 para usar en el tratamiento de un trastorno hormono-dependiente en un paciente.

41. Preparación farmacéutica en gel según la reivindicación 40, caracterizada por que el trastorno hormonodependiente es cáncer de próstata, cáncer de mama, un mioma uterino, endometriosis o pubertad precoz.

42. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones 1 a 29 para usar en la modificación de la función reproductiva de un paciente.

43. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones 40 a 42, caracterizada por que la preparación farmacéutica en gel se puede administrar al paciente por vía subcutánea o intramuscular.

44. Preparación farmacéutica en gel según una de las reivindicaciones 40 a 42, caracterizada por que la preparación farmacéutica en gel tiene una actividad farmacéutica sostenida.

45. Preparación farmacéutica en gel según la reivindicación 44, caracterizada por que la preparación farmacéutica en gel administrada tiene una actividad farmacéutica sostenida durante un periodo de al menos 4 semanas.

46. Preparación farmacéutica en gel según la reivindicación 44, caracterizada por que la preparación farmacéutica en gel administrada tiene una actividad farmacéutica sostenida durante un periodo de al menos 8 semanas.

47. Preparación farmacéutica en gel según la reivindicación 44, caracterizada por que la preparación farmacéutica en gel administrada tiene una actividad farmacéutica sostenida durante un periodo de al menos 12 semanas.

Fig. 1 (véase el Ejemplo 3) : Supresión dependiente de la dosis de las concentraciones de testosterona mediante la preparación de liberación sostenida (“depot”) de D-63153 en ratas de sexo masculino, 5-25 mg/kg, i.m. Valores promedios.

Fig. 2 (véase el Ejemplo 5) : Representación de la dependencia de la viscosidad de la preparación de D-63153 del disolvente utilizado (la viscosidad se determinó por medio de un viscosímetro de caída de microbola) .

Fig. 3 (véase el Ejemplo 6) : Representación de la relación entre la viscosidad de la preparación peptídica y el tiempo de permanencia tras la reconstitución (la viscosidad se determinó por medio de un viscosímetro de caída de microbola) .

Fig. 4 (véase el Ejemplo 7) : Influencia del tiempo de permanencia tras la reconstitución sobre la concentración plasmática después de la inyección s.c.; tiempo de permanencia = 0 min.

Concentración plasmática de D-63153 tras la administración s.c. de 65 mg de D-63153 disuelto en 2, 6 ml al 0, 1% (en p/v) de solución de NaCl; directamente después de la preparación del compuesto de prueba Fig. 5 (véase el Ejemplo 7) : Influencia del tiempo de permanencia tras la reconstitución sobre la concentración plasmática después de la inyección s.c.; tiempo de permanencia = 60 min.

Concentración plasmática de D-63153 tras la administración s.c. de 65 mg de D-63153 disuelto en 2, 6 ml al 0, 1% (en p/v) de solución de NaCl; 1 h (60 min) después de la preparación del compuesto de prueba.

Fig. 6: Datos físico-químicos de D-63153 Secuencia:

Nombre: D-63153 (por ejemplo, sal acetato) Fórmula estructural:

Fórmula molecular: C72H96ClN17O14 x C2H4O2 Peso molecular: 1.459, 1 g/mol (base libre) Rotación óptica específica: -47, 0 a -57, 0 (al 0, 25% en MeOH) Solubilidad: 0, 75 mg/ml en agua Aspecto: Polvo amorfo blanco, inodoro


 

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