El uso de un compuesto inhibidor de la expresión de integrina seleccionado entre el grupo constituido por:

N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida,

N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-6-cloro-3-piridinosulfonamida,

N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida,

N-(5-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,

N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida,

N-(4-bromo-1H-indol-7-il)-4-cianobencenosulfonamida,

N-(4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,

N-(3-bromo-4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,

N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-5-ciano-2-tiofenosulfonamida,

N-(4-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-2-amino-5-pirimidinosulfonamida,

y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos, e hidratos de los mismos, para la producción de un medicamento para la prevención, tratamiento o mejora de la esclerosis arterial, psoriasis u osteoporosis, o para la producción de un medicamento para anticoagulación

Inhibidores de la expresión de integrina.

Campo técnico

La presente invención se refiere al uso de compuestos inhibidores de la expresión de integrina específicos para la producción de un agente para la prevención, tratamiento o mejora de la esclerosis arterial, psoriasis u osteoporosis, o para la producción de un anticoagulante. La invención concierne además al agente específico o anticoagulante.

Técnica anterior

La integrina está constituida estructuralmente por un heterodímero en el cual dos tipos de sub-unidades, fundamentalmente, integrina a e integrina ß, están asociadas entre sí mediante un enlace no-covalente. Se han encontrado al menos 16 tipos de cadenas a y 8 tipos de cadenas ß. Una diversidad de grupos moleculares que difieren en la especificidad del ligando están formados por la combinación de estas cadenas a y ß y, hasta ahora, se conocen 22 tipos de integrinas. La integrina tiene una función como proteína del receptor de membrana celular para una molécula adhesiva de una célula animal, que se expresa sobre una membrana celular y participa en la adhesión entre una célula y una matriz extracelular (ECM) o entre células. Cuando la molécula adhesiva de células se combina con integrina, se pone en movimiento un sistema de señalización en una célula y, como un resultado de ello, no solamente opera en la adhesión celular, sino también en la evolución celular, proliferación celular, apoptosis, diferenciación, orientación del citoesqueleto, migración celular, histogénesis, infiltración y metástasis del cáncer, curación de heridas, coagulación de la sangre, etc. Se ha sabido que, entre estas integrinas, la integrina a2ß1 cuyas moléculas adhesivas son colágeno y laminina, participa en la agregación de plaquetas, infiltración y metástasis del cáncer (Hayashi Masao & Miyamoto Yasunori, Protein, Acid Nucleic, Enzime, vol. 44, págs. 130-135, (1999)) y la angiogénesis (Donald, R., Senger y otros, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol. 94, págs. 13612-13617, (1997)). Se ha llegado a clarificar que, entre estos síntomas, la proliferación del cáncer está íntimamente relacionada con la angiogénesis. En los últimos años, se ha demostrado experimentalmente que un agente antiangiogénesis puede inhibir y reducir además la proliferación del cáncer y que no se ha generado cáncer resistente en un trasplante de modelo de cáncer y se ha mostrado que existe una correlación entre angiogénesis y exacerbaciones de muchos cánceres sólidos tal como cáncer de mama, cáncer prostático, cáncer de pulmón y cáncer colónico en exámenes clínicos (T. Boem y otros, Nature, vol. 390, (No. 27), págs. 404-407, (1997)). Igualmente, la avß1 cuyas moléculas adhesivas son fibronectina y vitronectina, participa en la adhesión de una célula de cáncer a un substrato y la avß3 cuyas moléculas adhesivas son vitronectina y trombospongina y la avß5 cuya molécula adhesiva es vitronectina, participa en la angiogénesis, la metástasis del cáncer y la regeneración del hueso ((Shattil, S.J., Thromb. Haemost., vol. 74, págs. 149-155, (1995), Fiedlander, M. y otros, Science, vol. 270, págs. 1500-1502, (1995)). Además, se ha mostrado que la a3ß1 cuyas moléculas adhesivas son fibronectina, colágeno, laminina, laminina 5 y otras, la a5ß1 cuya molécula adhesiva es fibronectina y la a6ß1 cuyas moléculas adhesivas son laminina y laminina 5, participan en la infiltración y metástasis del cáncer (Matsuura Nariaki y otros, Japan Clinic, vol. 53, págs. 1643-1647, (1995), Ota Ichiro y otros, Clinical Pathology, vol. 45, págs. 528-533, (1997)).

La Patente WO 9950249 divulga el antagonista de la integrina avß3, sin embargo, no existe sugerencia alguna referente a la acción inhibidora de la expresión de la integrina avß3. En los Documentos JP-A 7-165708 y JP-A 8-231505 se divulga el mismo compuesto sulfonamida que el usado en la presente invención; sin embargo, no existe ninguna descripción ni indicación concerniente a la acción inhibidora de expresión de la integrina. La Patente WO 9301182 divulga agentes anti-tumor que usan una acción inhibitiva tirosina quinasa específica de un compuesto que tiene un esqueleto indol. Estos agentes son compuestos indolilmetileno-2-indolinona, los cuales difieren de los de la presente invención. La Patente WO 964016 divulga igualmente agentes que usan una acción inhibidora tirosina quinasa específica de un compuesto que tiene un esqueleto indol. Sin embargo, estos agentes son derivados 2-indolinona-3-metileno, los cuales difieren de los de la presente invención.

Hasta ahora, no se había conocido un agente antiangiogénesis, un agente anticáncer, un supresor de la metástasis del cáncer, un agente anticoagulante, y un agente para el tratamiento de la esclerosis arterial, psoriasis, angiogénesis retinal, retinopatía diabética o enfermedades inflamatorias sobre la base de una acción inhibidora de la expresión de la integrina.

La presente invención proporciona un agente para el tratamiento de una enfermedad contra la cual es eficaz una acción inhibidora de la expresión de la integrina. Específicamente, es un objeto de la presente invención el proporcionar un anticoagulante y un agente para el tratamiento de la esclerosis arterial, psoriasis, u osteoporosis, el cual comprende, como un ingrediente activo, un componente que tiene una acción inhibidora de la expresión de la integrina.

Divulgación de la invención

Los presentes inventores han realizados estudios serios y, como un resultado de ello, han encontrado que un compuesto de sulfonamida que tiene un heterociclo bicíclico tiene una acción inhibidora de la expresión de la integrina. Así, los presentes inventores han completado la presente invención.

De acuerdo con ello, la presente invención se refiere a:

1. El uso de un compuesto inhibidor de la expresión de integrina seleccionado entre el grupo constituido por: N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida, N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-6-cloro-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida, N-(5-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida, N-(4-bromo-1H-indol-7-il)-4-cianobencenosulfonamida, N-(4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-5-ciano-2-tiofenosulfonamida, N-(4-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-2-amino-5-pirimidinosulfonamida, y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos, e hidratos de los mismos, para la producción de un medicamento para la prevención, tratamiento o mejora de la esclerosis arterial, psoriasis u osteoporosis, o para la producción de un medicamento para anticoagulación.

2. Un medicamento para uso en la prevención, tratamiento o mejora de la esclerosis arterial, psoriasis u osteoporosis, o para uso en anticoagulación, comprendiendo dicho medicamento, como un ingrediente activo, un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por: N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida, N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-6-cloro-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida, N-(5-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida, N-(4-bromo-1H-indol-7-il)-4-cianobencenosulfonamida, N-(4-cloro-1H-indol-7- il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-5-ciano-2-tiofenosulfonamida, N-(4-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-2-amino-5-pirimidinosulfonamida, y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos, e hidratos de los mismos.

Existe el caso en que el derivado sulfonamida usado en la presente invención forma una sal en combinación con un ácido o una base. La presente invención implica igualmente sales de los compuestos. Los ejemplos de la sal de un ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro y sulfato, y sales de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido láctico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico. Los ejemplos de la sal de una base pueden incluir sales inorgánicas tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de calcio y sales de bases orgánicas tales como trietilamina, arginina y lisina.

Cuando el compuesto usado en la presente invención se usa como fármacos, este se administra oralmente o parenteralmente....

1. El uso de un compuesto inhibidor de la expresión de integrina seleccionado entre el grupo constituido por:

y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos, e hidratos de los mismos, para la producción de un medicamento para la prevención, tratamiento o mejora de la esclerosis arterial, psoriasis u osteoporosis, o para la producción de un medicamento para anticoagulación.

2. Un medicamento para su uso en la prevención, tratamiento o mejora de la esclerosis arterial, psoriasis u osteoporosis, o para su uso en anticoagulación, comprendiendo dicho medicamento, como un ingrediente activo, un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:

y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos, e hidratos de los mismos.