El ?-tocotrienol para usar como un diurético o para usar en el tratamiento o prevención de enfermedad renal

Uso de ?-tocotrienol como diurético.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a ?-tocotrienol como un agente terapéutico, en particular a su uso como un agente diurético o excretor de ión sodio, o para usar en el tratamiento o prevención de enfermedad renal.

Técnica anterior

El ?-tocotrienol se conoce por tener una acción reductora del colesterol, una acción preventiva de la constricción de la arteria carótida, una acción preventiva del cáncer de mama y una acción mejoradora de la función inmune (documentos JP-A 11-49767, EP-A-0421419, EP-A-0669132). Por otro lado, el ?-CEHC (2,7,8-trimetil-(S)-2-(ß-carboxietil)-6-hidroxicromano, también llamado LLU-a), que es un metabolito del ?-tocoferol, se conoce por tener una acción de diuresis de sodio (documento JP-A-10-506383).

Descripción de la invención

Como las acciones descritas anteriormente del ?-tocotrienol se conocen, se estudió un metabolito del ?-tocotrienol, y se encontró que el ?-tocotrienol tiene nuevas acciones descritas posteriormente, para completar la presente invención.

La presente invención proporciona ?-tocotrienol para usar como un diurético o para usar en el tratamiento de enfermedades renales.

La presente invención proporciona además el uso del ?-tocotrienol para producir un medicamento para prevenir o tratar enfermedades contra las que un excretor de ión sodio es eficaz, a saber, enfermedades renales.

En la presente invención, el ?-tocotrienol tiene un nombre químico, 2,7,8-trimetil-2-(4,8,12-trimetiltrideca-3,7,11-trienil)croman-6-ol, con la siguiente fórmula estructural:

El tocotrienol puede obtenerse por ejemplo, por extracción a partir de aceites vegetales tales como aceite de palma, aceite de salvado de arroz, etc., o por síntesis química. El tocotrienol se da como isómeros a, ß, ? y d, cualquiera de los cuales puede usarse en la presente invención, aunque es particularmente preferible el ?-tocotrienol. El tocotrienol puede obtenerse fácilmente como un producto comercial.

Además, el tocotrienol tiene átomos de carbono asimétricos intramoleculares y una pluralidad de dobles enlaces y pueden así darse como sustancias ópticamente activas, modificaciones racémicas o isómero cis (isómero Z), isómero trans (isómero E), mezcla cis-trans (mezcla de E y Z), etc., y como una combinación de estas sustancias, y cualquiera de dichas sustancias puede usarse sin limitación en la presente invención. Sin embargo, puede mencionarse el 2R-2,7,8-trimetil-2-(4,8,12-trimetiltrideca-3E,7E,11E-trienil)-croman-6-ol, como un ejemplo más preferible.

Según la presente invención, se promueve la excreción de ión sodio en orina y el volumen de orina se aumenta en el momento de la administración de ?-tocotrienol en animales incluyendo seres humanos. Es decir, es eficaz en seres humanos o en animales.

El preparado farmacéutico según la presente invención se administra de forma oral o parenteral. Para la administración oral, puede formarse generalmente en formas farmacéuticas tales como comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, líquidos y pastillas. Para preparar estas formas farmacéuticas, se usan generalmente asistentes de fabricación de compuestos farmacéuticos y pueden usarse métodos de fabricación de compuestos farmacéuticos. Por ejemplo, pueden proponerse, como cargas, lactosa, manitol, xilitol, eritritol, celulosa cristalina, fosfato de hidrógeno y calcio, anhídrido silícico ligero, etc.; como agentes disgregantes, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, almidón, carmerosa sódica reticulada, etc., como aglutinantes, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc., y como lubricantes, ácido esteárico, estearato de calcio, estearato de magnesio, etc. Además, también es posible usar agentes colorantes tales como materia colorante tipo sesquióxido y alquitrán; y tensioactivos tales como aceite de ricino endurecido con polioxietileno, éster graso de sacarosa, éster graso de sorbitán y Macrogol. Como el tocotrienol es una sustancia susceptible de oxidación, es particularmente preferible añadir una pequeña cantidad de antioxidantes tales como tocoferol, dibutilhidroxitolueno, propil-galato, etc.

Además, para la administración parenteral, puede prepararse en formas farmacéuticas tales como inyecciones, supositorios, pomadas, pulverizaciones nasales, etc. El tocotrienol es una sustancia oleosa, por lo que para preparar inyecciones, se emulsiona o solubiliza añadiendo tensioactivos tales como aceite de ricino endurecido con polioxietileno, éster graso de sacarosa, éster graso de sorbitán, Macrogol, etc., y cuando sea necesario sorbitol, manitol, etc., para regular la presión osmótica y tampones para ajustar el pH. La dosis de ?-tocotrienol se varía dependiendo de la ruta de administración y no está determinada incondicionalmente, aunque para la administración oral, la dosis diaria es normalmente de 0,01 a 10 g, preferiblemente de 0,03 a 5 g, más preferiblemente de 0,03 a 1 g. El ?-tocotrienol es una sustancia muy segura y no se conocen sus efectos secundarios severos en el momento de la administración.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es un gráfico que muestra las cantidades de ?-CEHC excretado en la orina con el tiempo (media pm desviación estándar, n=3 o 4, *: p<0,05, ***: p<0,001 (ensayo t)).

La Fig. 2 es un gráfico que muestra las cantidades de ?-CEHC excretadas en la orina durante 48 horas (media pm desviación estándar, n=3 o 4, *: p<0,05 (ensayo t)).

La Fig. 3 es un gráfico que muestra las cantidades de ?-CEHC excretadas en la bilis con el tiempo (media pm desviación estándar, n=3~5, *: p<0,05 (ensayo t)).

La Fig. 4 es un gráfico que muestra un cambio con el tiempo en los volúmenes de orina, corregido con creatinina (media pm desviación estándar, n=4, *: p<0,05 (ensayo t)).

La Fig. 5 es un gráfico que muestra un cambio con el tiempo en las cantidades de sodio excretado en la orina (media pm desviación estándar, n=4, *: p<0,05 (ensayo t)).

La Fig. 6 es un gráfico que muestra un cambio con el tiempo en las cantidades de potasio excretado en la orina (media pm desviación estándar, n=4).

Los efectos de la presente invención se describen en los siguientes Ejemplos Experimentales.

Ejemplo Experimental Farmacológico 1

Cambio en la cantidad de ?-CEHC excretado por ?-tocotrienol

Métodos

1. Animales Experimentales

Ratas macho de la cepa Sprague-Dawley de siete semanas de edad, compradas de Nippon Clare Co., Ltd., se criaron de forma preliminar con alimento sólido CE-2 (Nippon Clare Co., Ltd.) durante 1 semana y después se criaron con alimento deficiente en vitamina E durante 4 semanas. Las ratas se colocaron en una jaula de acero inoxidable/rata, y la habitación de cría se mantuvo a una temperatura de 22 pm 1ºC en humedad del 50%. Se dejó a los animales alimento y agua a gusto.

2. Alimento

El alimento se preparó añadiendo 10% de aceite de maíz (aceite de maíz pelado) del que se ha eliminado la vitamina E por destilación molecular, para una alimentación en polvo deficiente en vitamina E.

3. Protocolo Experimental

Las ratas deficientes en vitamina E criadas se dividieron en 2 grupos y se dejaron en ayuno durante 17 horas, y a cada rata de un grupo se le dio de forma oral 10 mg/0,5 ml de ?-tocotrienol disuelto en aceite de maíz pelado, mientras que como control, a cada rata del otro grupo se dio de forma oral 10 mg/0,5 ml de ?-tocoferol de forma análoga. Después de la administración, las ratas en un grupo de recogida de orina se pusieron en una jaula metabólica/rata, y su orina se recogió en intervalos de 6 horas durante 48 horas, durante las que un recipiente de recogida se enfrió en hielo seco. Las ratas en un grupo de recogida de bilis se anestesiaron con Nembutal 2 horas después de la administración en consideración al tiempo de absorción, y los abdómenes de las ratas se abrieron con sus espaldas fijas bajo anestesia y una cánula se insertó en el canal biliar. Como cánula, se usó un tubo de polietileno (Natsume Seisakusho), y después de que la cánula insertada se fijara para que no se pudiera quitar, los abdómenes se suturaron. Después de la operación, la administración intraperitoneal de Nembutal...

1. El ?-tocotrienol para usar como un diurético o para usar en el tratamiento o prevención de enfermedad renal.

2. El ?-tocotrienol para usar como un diurético o para usar en el tratamiento o prevención de enfermedad renal por administración oral.

3. El ?-tocotrienol según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la dosis diaria es de 0,01 a 10 g.

4. El ?-tocotrienol según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la dosis diaria es de 0,03 a 1 g.

5. El uso de ?-tocotrienol para la preparación de un medicamento para usar como un diurético o para el tratamiento o prevención de enfermedad renal.

6. El uso según la reivindicación 5, en el que el medicamento es para administración oral.

7. El uso según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en la que la dosis diaria de ?-tocotrienol es de 0,01 a 10 g.

8. El uso según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en la que la dosis diaria de ?-tocotrienol es de 0,03 a 1 g.