COMPUESTOS COADYUVANTES INMUNOLOGICOS.

Un compuesto de fórmula (I):

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E04009656.

Solicitante: EISAI CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 6-10, KOISHIKAWA 4-CHOME BUNKYO-KU,TOKYO.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 1 de Febrero de 2000.

Fecha Concesión Europea: 16 de Junio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/39 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › caracterizados por los aditivos inmunoestimulantes, p. ej. por los adyuvantes químicos.
  • C07F9/09A1
  • C07F9/10 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › Fosfátidos, p. ej. lecitina.
  • C07F9/655M

Clasificación PCT:

  • A61K39/39 A61K 39/00 […] › caracterizados por los aditivos inmunoestimulantes, p. ej. por los adyuvantes químicos.
  • A61P37/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunoestimulantes.
  • C07F9/09 C07F 9/00 […] › Esteres de ácidos fosfóricos.
  • C07F9/10 C07F 9/00 […] › Fosfátidos, p. ej. lecitina.
  • C07F9/655 C07F 9/00 […] › que tienen átomos de oxígeno, con o sin átomos de azufre, de selenio o de teluro, como únicos heteroátomos del ciclo.

Clasificación antigua:

  • A61K39/39 A61K 39/00 […] › caracterizados por los aditivos inmunoestimulantes, p. ej. por los adyuvantes químicos.
  • A61P37/04 A61P 37/00 […] › Inmunoestimulantes.
  • C07F9/09 C07F 9/00 […] › Esteres de ácidos fosfóricos.
  • C07F9/10 C07F 9/00 […] › Fosfátidos, p. ej. lecitina.
  • C07F9/655 C07F 9/00 […] › que tienen átomos de oxígeno, con o sin átomos de azufre, de selenio o de teluro, como únicos heteroátomos del ciclo.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Finlandia, Chipre.

COMPUESTOS COADYUVANTES INMUNOLOGICOS.

Fragmento de la descripción:

Compuestos coadyuvantes inmunológicos.

Las vacunas han demostrado ser métodos satisfactorios muy aceptables para prevenir enfermedades infecciosas. Son baratas y no inducen resistencia del patógeno objetivo a los antibióticos ni afectan a la flora normal presente en el hospedante. En muchos casos, tal como cuando se induce inmunidad antivírica, las vacunas pueden prevenir una enfermedad para la cual no hay disponibles tratamientos curativos o de mejora disponibles.

Las vacunas funcionan provocando al sistema inmunitario para que monte una respuesta frente a un agente, o antígeno, típicamente un organismo infeccioso o una parte del mismo, que es introducida en el cuerpo en una forma no infecciosa o no patógena. Una vez que se ha "cebado" o sensibilizado al sistema inmunitario frente al organismo, la posterior exposición del sistema inmunitario a este organismo como un patógeno infeccioso da como resultado una respuesta inmunitaria rápida y fuerte que destruye el patógeno antes de que pueda multiplicarse e infectar suficientes células en el organismo hospedante para causar síntomas de enfermedad.

El agente, o antígeno, usado para cebar el sistema inmunitario puede ser el organismo entero en un estado menos infeccioso, conocido como un organismo atenuado, o en algunos casos, componentes del organismo tales como hidratos de carbono, proteínas o péptidos que representan diferentes componentes estructurales del organismo.

En muchos casos, es necesario potenciar la respuesta inmunitaria frente a los antígenos presentes en una vacuna con el fin de estimular el sistema inmunitario en un grado suficiente para hacer que una vacuna sea eficaz, es decir, para conferir inmunidad. Muchas proteínas y la mayoría de los antígenos peptídicos e hidratos de carbono administrados solos, no provocan una respuesta de anticuerpos suficiente para conferir inmunidad. Es necesario que dichos antígenos sean presentados al sistema inmunitario de forma de que sean reconocidos como extraños y provoquen una respuesta inmunitaria. Para este fin, se han ideado aditivos (adyuvantes) que inmovilizan los antígenos y estimulan la respuesta inmunitaria.

El adyuvante mejor conocido, el adyuvante completo de Freund, consiste en una mezcla de micobacterias en una emulsión de aceite/agua. El adyuvante de Freund funciona de dos formas: primero potenciando la inmunidad mediada por células y humoral, y segundo bloqueando la dispersión rápida de la exposición al antígeno (el "efecto depósito"). Sin embargo, debido a las frecuentes reacciones inmunológicas y fisiológicas tóxicas a este material, el adyuvante de Freund no se puede usar en seres humanos.

Otra molécula que se ha mostrado que tiene actividad inmunoestimuladora o de adyuvante es la endotoxina, también conocida como lipopolisacárido (LPS). El LPS estimula al sistema inmunitario provocando una respuesta inmunitaria "innata" - una respuesta que ha evolucionado para permitir que un organismo reconozca la endotoxina (y la bacteria invasora de la cual es un componente) sin necesidad de haber sido expuesto al organismo previamente. Aunque el LPS es demasiado tóxico para ser un adyuvante viable, se están ensayando moléculas que están estructuralmente relacionadas con la endotoxina, tales como el monofosforil-lípido A ("MPL") como adyuvantes en ensayos clínicos. Sin embargo, actualmente el único adyuvante aprobado por la FDA para usar en seres humanos son las sales de aluminio (Alum) que se usan para "depositar" antígenos por precipitación de los antígenos. El Alum también estimula la respuesta inmunitaria frente a los antígenos.

Por lo tanto, se reconoce en la técnica la necesidad de compuestos que se puedan coadministrar con antígenos con el fin de estimular el sistema inmunitario para generar una respuesta de anticuerpos más fuerte frente al antígeno que la que se vería si el antígeno se inyectara solo o con Alum.

La presente invención se dirige a compuestos nuevos que funcionan como adyuvantes inmunológicos cuando se coadministran con antígenos tales como vacunas para enfermedades bacterianas y víricas.

La figura 1 es una gráfica que muestra los resultados de un ensayo in vitro de la inducción de la liberación de citoquinas por los compuestos 100 ó 186 de la invención y del 184.

La figura 2 es una gráfica que muestra la estimulación de la expresión de la fosfatasa alcalina a partir de una construcción indicadora inducible con el promotor TNF (TNF-PLAP) en células THP-1 por los compuestos 106 y 126 en ausencia y presencia de suero al 10%.

La figura 3 es una gráfica que muestra la estimulación de la liberación de IL-10 de esplenocitos de ratón normales por los compuestos 104, 106, 124, 126 y 160 de la invención y por el 162.

La figura 4 es una gráfica que muestra la estimulación de la liberación de interferón gamma de esplenocitos de ratón normales por los compuestos 104, 106, 124, 126 y 160 de la invención y por el 162.

La figura 5 es una gráfica que ilustra los resultados de los análisis de titulación de suero para determinar las cantidades de anticuerpo que son producidas en respuesta a la hemocianina de la lapa californiana en ausencia y presencia de los compuestos 100, 124 y 126 de la invención.

La figura 6 es una gráfica que ilustra los resultados de los análisis de titulación de suero para determinar las cantidades de anticuerpo producidas en respuesta al toxoide tetánico en ausencia y presencia de los compuestos 100, 126 y 160 de la invención y por el 116 y 184.

La invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas. En las figuras 1 a 6, la referencia a los compuestos fuera del alcance de las reivindicaciones adjuntas se proporciona solo con propósitos ilustrativos.

La presente invención se dirige en parte a nuevos compuestos de fórmula 1


en la que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)(CH2)2-C(O), y -C(O)(CH2)4-C(O), preferiblemente en la que R1 es -C(O)-.

La invención se dirige además a los compuestos de fórmula (II):


en la que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)- y -C(O)(CH2)2-C(O).

La invención se dirige además a compuestos de fórmula


La invención se dirige además a compuestos de fórmula (V):


en la que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)(CH2)-C(O), -C(O)(CH2)2-C(O), -C(O)(CH2)4-C(O), -C(O)(CH2)6-C(O), -C(O)(CH2)8-C(O), y -C(O)(CH(R2))-C(O);

R2 es


R3 se selecciona del grupo que consiste en -H y -(CH2)2NHBoc.

El compuesto de fórmula (V) puede ser un compuesto de fórmula:


La invención se dirige además a los compuestos de fórmula (VI):


en la que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)(CH2)-C(O), -C(O)(CH(R2))-C(O)-;

R2 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)4NHBoc y


R3 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)2NHBoc, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NH(CO)(CH2)4C(O)OH.

La invención se dirige además a compuestos de fórmula (VI):


en...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I):


en la que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)(CH2)2-C(O) y -C(O)(CH2)4-C(O)-.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es -C(O)-.

3. Un compuesto de fórmula (II):


en la que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)- y -C(O)(CH2)2-C(O)-.

4. Un compuesto de fórmula:


5. Un compuesto de fórmula (V):


en la que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)(CH2)-C(O)-, -C(O)(CH2)2-C(O)-, -C(O)(CH2)4-C(O)-, -C(O)(CH2)6-C(O)-, -C(O)(CH2)8-C(O)- y -C(O)(CH(R2))-C(O)-;

R2 es


R3 se selecciona del grupo que consiste en -H y -(CH2)2NHBoc.

6. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la fórmula:


7. Un compuesto de fórmula (VI):


en la que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)(CH2)-C(O)- y -C(O)(CH(R2))-C(O)-;

R2 se selecciona del grupo que consiste en

-(CH2)4NHBoc y


R3 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)2NHBoc, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NH(CO)(CH2)4C(O)OH.

8. Un compuesto de fórmula (VI):


en la que:

R1 es


9. Un compuesto que tiene la fórmula:



 

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