INHIBIDORES DE HISTONA-DESACETILASAS.

Un compuesto de fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo,

en donden es 0, 1, 2, ó 3 y cuando n es cero se sobreentiende entonces un enlace directo; cada Q es nitrógeno o cada X es nitrógeno o cada Y es nitrógeno o cada Z es nitrógeno o R1 es -C(O)NH(OH) o -NHC(O)C1-6alcanodiilSH; R2 es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, trifluorometilo, di(C1-6alquil)amino, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinilo; R3 es C1-6alquilo, arilC2-6alquenodiílo, furanilcarbonilo, naftalenilcarbonilo, C1-6alquilaminocarbonilo, aminosulfonilo, di(C1-6alquil)aminosulfonilaminoC1-6alquilo, di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, C1-12alquilsul- fonilo, di(C1-6alquil)aminosulfonilo, trihaloC1-6alquilsulfonilo, di(aril)C1-6alquilcarbonilo, tiofenilC1-6al- quilcarbonilo, piridinilcarbonilo o arilC1-6alquilcarbonilo; R4 es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, arilC1-6alquilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, aminoC1-6alquilo, aminocarbonilC1-6alquilo, hidroxicarbonilC1-6alquilo, hidroxiaminocarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilaminoC1-6alquilo o di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo; cuando R3 y R4 están presentes en el mismo átomo de carbono, R3 y R4 pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula (a-1) -C(O)-NH-CH2-NR10- - en donde R10 es hidrógeno o arilo; cuando R3 y R4 están presentes en átomos de carbono adyacentes, R3 y R4 pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula(b-1); =CH-CH=CH-CH= arilo en lo que antecede es fenilo, o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo

Inhibidores de histona-desacetilasas.

Esta invención concierne a compuestos que tienen actividad enzimática inhibidora de histona-desacetilasas (HDAC). La misma se refiere adicionalmente a procesos para su preparación, a composiciones que comprenden los mismos, así como su uso, tanto in vitro como in vivo, para inhibir HDAC y como medicamento, por ejemplo como medicamento para inhibir condiciones proliferativas, tales como cáncer y psoriasis.

En todas las células eucariotas, el DNA genómico en la cromatina está asociada con histonas para formar nucleosoma. Cada nucleosoma consiste en un octámero proteínico constituido por dos copias de cada una de las histonas H2A, H2B, H3 y H4. El DNA está enrollado alrededor de este núcleo proteínico, interaccionando los aminoácidos básicos de las histonas con los grupos fosfato del DNA cargados negativamente. La modificación más común posterior a la traducción de estas histonas del núcleo es la acetilación reversible de los grupos varepsilon-amino de residuos lisina N-terminales fuertemente básicos conservados. El estado estacionario de la acetilación de las histonas se establece por el equilibrio dinámico entre la o las histona-acetiltransferasas y la o las histona-desacetilasas competidoras a las que se hace referencia en esta memoria como "HDAC". La acetilación y desacetilación de las histonas ha estado ligada desde hace mucho tiempo al control de la transcripción. La clonación reciente de los genes que codifican diferentes histona-acetiltransferasas e histona-desacetilasas ha proporcionado una posible explicación para la relación entre la acetilación de las histonas y el control de la transcripción. La acetilación reversible de las histonas puede dar como resultado remodelación de la cromatina y como tal actuar como mecanismo de control para la transcripción génica. En general, la hiperacetilación de las histonas facilita la expresión génica, mientras que la desacetilación de las histonas está correlacionada con la represión de la transcripción. Se ha demostrado que las histona-acetiltransferasas actúan como coactivadores de la transcripción, habiéndose encontrado en cambio que las histona-desacetilasas pertenecen a caminos de represión de la transcripción.

El equilibrio dinámico entre la acetilación y desacetilación de las histonas es esencial para el crecimiento normal de la célula. La inhibición de las histona-desacetilasas da como resultado parada del ciclo celular, diferenciación celular, apoptosis e inversión del fenotipo transformado. Por consiguiente, los inhibidores de HDAC pueden tener gran potencial terapéutico en el tratamiento de enfermedades o afecciones celulares proliferativas (Marks et al., Nature Reviews: Cancer 1: 194-202, 2001).

El estudio de los inhibidores de histona-desacetilasas (HDAC) indica que de hecho estas enzimas juegan un papel importante en la proliferación y diferenciación celular. El inhibidor Tricostatina A (TSA) causa detención del ciclo celular en ambas fases G1 y G2, invierte el fenotipo transformado de diferentes líneas de células, e induce diferenciación de las células de la leucemia de Friend y otras. Se ha comunicado que TSA (y el ácido suberoilanilida-hidroxámico, SAHA) inhiben el crecimiento celular, inducen diferenciación terminal, y previenen la formación de tumores en los ratones (Finnin et al., Nature, 401: 188-193, 1999).

Se ha comunicado también que la tricostatina A es útil en el tratamiento de las fibrosis, v.g. fibrosis hepática y cirrosis hepática (Geerts et al., Solicitud de Patente Europea EP 0827742, publicada el 11 de marzo de 1998).

La Solicitud de Patente WO 01/38322 publicada el 31 de mayo de 2001 describe entre otras cosas inhibidores de histona-desacetilasas de fórmula general Cy-L¹-Ar-Y¹-C(O)-NH-Z, proporcionando composiciones y métodos para tratamiento de enfermedades y afecciones celulares proliferativas.

La Solicitud de Patente WO 01/70675 publicada el 27 de septiembre de 2001 describe inhibidores de histona-desacetilasa de fórmula Cy-X-Y¹-W y Cy-S(O)₂-NH-Y³-W, y proporciona además composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades y afecciones celulares proliferativas.

El problema a resolver estriba en proporcionar inhibidores de histona-desacetilasa, con actividad enzimática alta y que exhiben además propiedades ventajosas tales como actividad celular y biodisponibilidad incrementada, preferiblemente biodisponibilidad oral, y tienen pocos o ningún efecto secundario.

Los nuevos compuestos de la invención resuelven el problema arriba descrito. Los compuestos difieren de la técnica anterior en estructura.

Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad enzimática excelente inhibidora de histona-desacetilasas in vitro. Los presentes compuestos tienen propiedades ventajosas en lo que respecta a actividad celular y propiedades específicas en lo que respecta a la inhibición de la progresión del ciclo celular en ambos puntos de control G1 y G2 (capacidad de inducción de p21). Los compuestos de la presente invención exhiben estabilidad metabólica satisfactoria y biodisponibilidad alta, y más particularmente exhiben biodisponibilidad oral.

La invención concierne a compuestos de fórmula (I)

las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde

n es 0, 1, 2, ó 3 y cuando n es cero se sobreentiende entonces un enlace directo;

cada Q es nitrógeno o

cada X es nitrógeno o

cada Y es nitrógeno o

cada Z es nitrógeno o

cuando R³ y R⁴ están presentes en el mismo átomo de carbono, R³ y R⁴ pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula

(a-1)-C(O)-NH-CH₂-NR¹⁰-

cuando R³ y R⁴ están presentes en átomos de carbono adyacentes, R³ y R⁴ pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula

(b-1);=CH-CH=CH-CH=

arilo en lo que antecede es fenilo, o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, C_1-6alquilo, C_1-6alquiloxi, trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo.

El término "inhibidor de histona-desacetilasas" o "inhibidor...

1. Un compuesto de fórmula (I),

las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, en donde

n es 0, 1, 2, ó 3 y cuando n es cero se sobreentiende entonces un enlace directo;

cada Q es nitrógeno o

cada X es nitrógeno o

cada Y es nitrógeno o

cada Z es nitrógeno o

cuando R³ y R⁴ están presentes en el mismo átomo de carbono, R³ y R⁴ pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula

(a-1)-C(O)-NH-CH₂-NR¹⁰-

cuando R³ y R⁴ están presentes en átomos de carbono adyacentes, R³ y R⁴ pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula

(b-1);=CH-CH=CH-CH=

arilo en lo que antecede es fenilo, o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, C_1-6alquilo, C_1-6alquiloxi, trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

-NHC(O)C_1-6alcanodiilSH;

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde n es 0 ó 1; cada Q es; R¹ es -C(O)NH(OH) o -NHC(O)C_1-6-alcanodiilSH; R² es hidrógeno o nitro; R³ es C_1-6alquilo, arilC_2-6alquenodiílo, furanilcarbonilo, naftalenilcarbonilo, C_1-6alquilaminocarbonilo, aminosulfonilo, di(C_1-6alquil)aminosulfOnilaminoC_1-6alquilo, di(C_1-6alquil)aminoC_1-6alquilo, C_1-12alquilsulfonilo, di(C_1-6alquil)aminosulfonilo, trihaloC_1-6alquilsulfonilo, di(aril)C_1-6alquilcarbonilo, tiofenilC_1-6alquilcarbonilo, piridinilcarbonilo o arilC_1-6alquilcarbonilo; R⁴ es hidrógeno; cuando R³ y R⁴ están presentes en el mismo átomo de carbono, R³ y R⁴ pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula (a-1) en donde R¹⁰ es arilo; o cuando R³ y R⁴ están presentes en átomos de carbono adyacentes, R³ y R⁴ pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula (b-1).

4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 3 en donde n es 1; cada Q es 44 cada Z es nitrógeno; R¹ -C(O)NH(OH); R² es hidrógeno; R³ es naftaleno carbonilo, C_1-12alquilsulfonilo o di(aril)C_1-6alquilcarbonilo; y R⁴ es hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 3 y 4 seleccionado de los compuestos No. 18, No. 5 y No. 24. Co. No. 18 Co. No. 5 Co. No. 24

6. Una composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 5.

7. Un proceso de preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 en donde los vehículos farmacéuticamente aceptables y un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 5 se mezclan íntimamente.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas.

10. Un proceso para preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un ácido apropiado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, obteniéndose un ácido hidroxámico de fórmula (I-a), en donde R¹ es -C(O)NH(OH)

11. Un método de detección o identificación de una HDAC en una muestra biológica que comprende detectar o medir la formación de un complejo entre un compuesto marcado como se define en la reivindicación (1) y un HDAC.

12. Una combinación de un agente anti-cáncer y un inhibidor de HDAC de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.