Un compuesto de formula (II)

Derivados esteroides 17-fosforados utilizados como moduladores del receptor de la progesterona.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de esteroides sustituidos con fósforo en la posición 17, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de trastornos y afecciones modulados por un receptor de progesterona o glucocorticoides. Más concretamente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos incluyendo, pero no limitados a, amenorrea secundaria; hemorragia disfuncional; leiomiomata uterino; endometriosis; síndrome del ovario poliquístico; carcinomas y adenocarcinomas de endometrio, ovario, mama, colon y/o próstata, diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia alterada a la glucosa oral, niveles altos de glucosa en sangre y Síndrome X. Los compuestos de la presente invención son útiles adicionalmente como contraceptivos y para la minimización de los efectos secundarios del sangrado menstrual cíclico (p. ej. para el tratamiento del síndrome premenstrual) y para la contracepción.

Antecedentes de la invención

Los receptores intracelulares son una clase de proteínas relacionadas estructuralmente implicadas en la regulación de proteínas génicas. Los receptores de esteroides son un subgrupo de estos receptores, incluyendo los receptores de progesterona (PR), los receptores de andrógenos (AR), los receptores de estrógenos (ER), los receptores de glucocorticoides (GR) y los receptores de mineralocorticoides (MR). La regulación de un gen por tales factores requiere del receptor intracelular y un ligando correspondiente que tiene la capacidad de unirse selectivamente al receptor de un modo que afecta a la transcripción génica.

Los moduladores de receptores de progesterona (progestágenos) son conocidos por jugar un papel importante en el desarrollo y la homeostasis de mamíferos. La progesterona es conocida por ser requerida en el desarrollo de las glándulas mamarias, la ovulación y el mantenimiento del embarazo. En la actualidad, los agonistas y antagonistas de progestina esteroideos están aprobados clínicamente para la contracepción, la terapia de remplazo hormonal (TRH) y el aborto terapéutico. Por otra parte, existe una buena evidencia preclínica y clínica en cuanto al valor de los antagonistas de progestina en el tratamiento de la endometriosis, el leiomiomata uterino (fibroides), el sangrado uterino disfuncional y el cáncer de mama.

Se ha demostrado que los progestágenos esteroideos actuales son bastante seguros y son bien tolerados. En ocasiones, no obstante, se ha informado de efectos secundarios (p. ej. sensibilidad en las mamas, dolores de cabeza, depresión y ganancia de peso) que son atribuidos a los progestágenos esteroideos, ya sea solos o combinados con compuestos estrogénicos.

Los ligandos esteroideos para un receptor a menudo muestran reactividad cruzada con otros receptores esteroideos. Como ejemplo, muchos progestágenos se unen también a receptores de glucocorticoides. Los progestágenos no esteroideos no tienen similitud molecular con los esteroides y por lo tanto se podrían esperar también diferencias en las propiedades fisicoquímicas, los parámetros farmacocinéticos (FC), la distribución en los tejidos (p. ej. SNC versus periférico) y, más importantemente, los progestágenos no esteroideos pueden mostrar una reactividad cruzada menor o nula frente a otros receptores de esteroides. Por lo tanto, los progestágenos no esteroideos emergerán probablemente como actores principales en la farmacología reproductiva en el futuro inmediato.

Se sabía que el receptor de progesterona existía, como dos isoformas, la isoforma del receptor de progesterona completa (PR-B) y su contraparte más corta (PR-A). Recientemente, se han llevado a cabo estudios exhaustivos sobre ratones con el receptor de progesterona desactivado (PRKO, que carecen de las formas A y B de los receptores), desactivándose específicamente en los ratones la isoforma PR-A (PRAKO) y la isoforma PR-B (PRBKO). Se descubrieron diferentes fenotipos para PRKO, PRAKO y PRBKO en estudios fisiológicos en términos de fertilidad, ovulación, receptividad uterina, proliferación uterina, proliferación de las glándulas mamarias, receptividad sexual en ratones hembra, actividad sexual en ratones macho y tendencias infanticidas en ratones macho. Estos descubrimientos proporcionaron a los químicos sintéticos la percepción para construir no sólo receptores selectivos de moduladores de progesterona (SPRM), sino también receptores selectivos PR-A o PR-B de moduladores de progesterona.

La progesterona juega un papel importante en la salud y el funcionamiento reproductivos. Sus efectos sobre, por ejemplo, el útero, la mama, la cérvix y la unidad hipotalámico-pituitaria están bien establecidos. Las acciones de la progesterona así como de los antagonistas de progesterona están mediadas por el receptor de progesterona (PR). En la célula diana, la progesterona produce un cambio espectacular que confirma que PR está asociado con la transformación de PR de una forma que no se une al ADN a una que se unirá al ADN. Esta transformación está acompañada por una pérdida de proteínas de choque térmico asociadas y dimerización. El dímero de PR activado se une después a secuencias de ADN específicas dentro de la región promotora de los genes sensibles a la progesterona. Se cree que el PR unido al agonista activa la transcripción asociándose con los coactivadores, que actúan como factores puente entre el receptor y la maquinaria de transcripción general. Esto está seguido de incrementos de la tasa de transcripción que producen efectos agonísticos a nivel celular y tisular. Estos ligandos de receptores de progesterona exhiben un espectro de actividad que oscila de antagonistas puros a agonistas/antagonistas mixtos.

En 1982, se anunció el descubrimiento de compuestos que se unen al receptor de progesterona, suscitan el antagonismo de los efectos del receptor de progesterona y suscitan el antagonismo de los efectos de la progesterona. Si bien compuestos tales como los estrógenos y ciertos inhibidores enzimáticos pueden prevenir los efectos fisiológicos de la progesterona endógena, el término "antiprogestina" se limita a aquellos compuestos que se unen al receptor de progestina. Un informe del Institute of Medicine (Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editors, Clinical Applications of Mifepristone (RU 486) and Other antiprogestins, Committee on antiprogestins: Assessing the science, Institute of medicine, National Academy Press, 1993) resume varios problemas medicos relacionados con el efecto de las antiprogestinas. En vista del papel central que la progesterona juega en la reproducción, no es sorprendente que las antiprogestinas pudieran influir en el control de la fertilidad, incluyendo la contracepción, la inducción del menstruo y la terminación médica del embarazo, pero existen otros muchos usos potenciales que han sido apoyados por pequeños estudios clínicos o preclínicos, por ejemplo en el parto y el alumbramiento; el tratamiento de leiomiomas uterinos (fibroides), el tratamiento de la endometriosis; la TRH; los cánceres de mama; la contracepción masculina, etc.

Los efectos y usos de los agonistas de progesterona han sido bien establecidos. Por añadidura, se ha demostrado recientemente que algunos compuestos relacionados estructuralmente con las antiprogestinas conocidas tienen una actividad agonísticas en ciertos sistemas biológicos (p. ej., los clásicos efectos de la progestina en el útero de conejo inmaduro con acicalamiento por estrógenos; véase C. E. Cook et al., Life Sciences, 52, 155-162 (1993)). Tales compuestos son agonistas parciales en sistemas receptores derivados de células humanas, donde se unen a sitios distintos de la progestina y la antiprogestina (Wagner et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 8739-8744 (1996)). Así la clase general de las antiprogestinas puede tener subclases, que pueden variar en sus perfiles clínicos.

Los compuestos que imitan algunos de los efectos de la progesterona (agonistas), suscitan antagonismo de estos efectos (antagonistas, antiprogestinas) o exhiben efectos mixtos (agonistas parciales o agonistas/antagonistas mixtos), conocidos como moduladores de receptores de progesterona (PRM) pueden ser útiles para tratar una variedad de enfermedades y afecciones. Los agonistas de PR se han utilizado en contraceptivos femeninos y en la terapia hormonal postmenopáusica. Estudios recientes en mujeres y primates no humanos muestran que los antagonistas de PR pueden tener también potencial como agentes contraceptivos y para...

1. Un compuesto de formula (II)

donde

m es un número entero de 0 a 3;

R¹⁰ se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo C₁-C₃, alcoxi C₁-C₃, ciano, nitro, amino, (alquil C₁-C₄)amino y di(alquil C₁-C₄)amino;

Y se selecciona del grupo que consiste en O y S;

R¹¹ y R¹² se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C₁-C₄, -C(-O-alquilo C₁-C₄)₂,alcoxi C₁-C₄, alquilo C₁-C₄ halogenado, alcoxi C₁-C₄ halogenado, fenilo, -O-fenilo, -O-aralquilo, 2-isoxazolidin-3-ona y NR¹⁵R¹⁶_;

donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo C₁-C₃, alcoxi C₁-C₃, ciano, nitro, amino, (alquil C₁-C₄)amino y di(alquil C₁-C₄)amino;

donde R¹⁵ y R¹⁶ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C₁-C₄; alternativamente, R¹⁵ y R¹⁶ se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, nitro, ciano, amino, (alquil C₁-C₄)amino y di(alquil C₁-C₄)amino;

alternativamente, R¹¹ y R¹² se toman junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene fósforo saturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene fósforo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, nitro, ciano, amino, (alquil C₁-C₄)amino y di(alquil C₁-C₄)amino;

R¹³ se selecciona del grupo que consiste en -NR¹⁷R¹⁸; -O-R¹⁹ y - S(O)_0-2-R²⁰:

donde R¹⁷ y R¹⁸ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C₁-C₄; alternativamente, R¹⁷ y R¹⁸ se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno saturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, carboxi, alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, nitro, ciano, amino, (alquil C₁-C₄)amino y di(alquil C₁-C₄)amino;

R¹⁹ se selecciona del grupo que consiste en alquilo C₁-C₄, -C(O)-alquilo C₁-C₄ y -C(O)-fenilo;

R²⁰ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C_1-4alkil:

o una de sus sales, o ésteres farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto como en la Reivindicación 1, donde

m es un número entero de 0 a 1;

R¹⁰ se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, halógeno y alquilo, alcoxi C₁-C₃;

Y es O;

R¹¹ y R¹² se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, alquilo C₁-C₄ fluorado, alcoxi C₁-C₄ fluorado, fenilo, 2-isoxazolidin-3-ona y NR¹⁵R¹⁶; donde R¹⁵ y R¹⁶ se seleccionan independientemente entre alquilo C₁-C₃;

donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo y alcoxi;

donde R¹⁵ y R¹⁶ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C₁-C₄; alternativamente, R¹⁵ y R¹⁶ se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado de 5 a 6 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, alquilo y alcoxi C₁-C₄;

R¹³ se selecciona del grupo que consiste en -NR¹⁷R¹⁸, -O-R¹⁹ y -S-R²⁰;

donde R¹⁷ y R¹⁸ se seleccionan independientemente entre alquilo C₁-C₃;

donde R¹⁷ y R¹⁸ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C₁-C₄; alternativamente, R¹⁷ y R¹⁸ se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 a 6 miembros saturado; donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo y alcoxi C₁-C₄;

R¹⁹ se selecciona del grupo que consiste en alquilo C₁-C₄ y -C(O)-alquilo C₁-C₃;

R²⁰ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C₁-C₄;

o una de sus sales, o ésteres farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto como en la Reivindicación 2, donde

m es 0;

Y es O;

R¹¹ se selecciona del grupo que consiste en alquilo C₁-C₃, alcoxi, fenilo, 2-isoxazolidin-3-ona y NR¹⁵R¹⁶; donde R¹⁵ y R¹⁶ se seleccionan independientemente entre alquilo C₁-C₃;

R¹² se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, fenilo y NR¹⁵R¹⁶; donde R¹⁵ y R¹⁶ se seleccionan independientemente entre alquilo;

R¹³ se selecciona del grupo que consiste en -NR¹⁷R¹⁸, -O-R¹⁹ y -S-R²⁰;

donde R¹⁷ y R¹⁸ se seleccionan independientemente entre alquilo C₁-C₃;

R¹⁹ se selecciona entre alquilo C₁-C₃;

R²⁰ se selecciona entre alquilo C₁-C₃;

o una de sus sales, o ésteres farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto como en la Reivindicación 3, donde

m es 0;

Y es O;

R¹¹ se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi, fenilo, 2-isoxazolidin-3-ona y dimetilamino;

R¹² se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi, fenilo, 2-isoxazolidin-3-ona y dimetilamino;

R¹³ se selecciona del grupo que consiste en -N(CH₃)₂, -O-CH₃ y -S-CH₃;

o una de sus sales, o ésteres farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto como en la Reivindicación 4, donde

m es 0;

Y es O;

R¹¹ se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi y fenilo;

R¹² se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi y fenilo;

R¹³ se selecciona del grupo que consiste en -N(CH₃)₂ y -S-CH₃;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto como en la Reivindicación 4, donde

m es 0;

Y es O;

R¹¹ se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi, fenilo y 2-isoxazolidin-3-ona;

R¹² se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi, fenilo y 2-isoxazolidin-3-ona;

R¹³ se selecciona del grupo que consiste en -N(CH₃)₂ y -O-CH₃;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Reivindicación 1.

8. Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la Reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto como se ha definido en Reivindicación 1 para tratar la amenorrea secundaria; la hemorragia disfuncional; el leiomiomata uterino; la endometriosis; el síndrome del ovario poliquístico; el carcinoma de endometrio; el carcinoma de ovario, el carcinoma de mama, el carcinoma de colon, el carcinoma de próstata, los adenocarcinomas de ovario, los adenocarcinomas de mama, los adenocarcinomas de colon, los adenocarcinomas de próstata o los efectos secundarios de sangrado menstrual cíclico, o la diabetes mellitus de Tipo II, la tolerancia alterada a la glucosa oral, los niveles altos de glucosa en sangre, o el Síndrome X.

10. El compuesto de Reivindicación 9, donde el trastorno mediado por el receptor de progesterona se selecciona del grupo que consiste en amenorrea secundaria: hemorragia disfuncional: leiomiomata uterino; endometriosis; síndrome del ovario poliquístico; carcinoma de endometrio, carcinoma de ovario, carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de próstata, adenocarcinomas de ovario; adenocarcinomas de mama, adenocarcinomas de colon, adenocarcinomas de próstata y efectos secundarios de sangrado menstrual cíclico.

11. El compuesto de Reivindicación 9, donde el trastorno mediado por el receptor de glucocorticoides se selecciona del grupo que consiste en diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia alterada a la glucosa oral, niveles altos de glucosa en sangre y Síndrome X.

12. Una composición como se ha definido en Reivindicación 7 para tratar la amenorrea secundaria; la hemorragia disfuncional; el leiomiomata uterino; la endometriosis; el síndrome del ovario poliquístico; el carcinoma de endometrio; el carcinoma de ovario, el carcinoma de mama, el carcinoma de colon, el carcinoma de próstata, los adenocarcinomas de ovario, los adenocarcinomas de mama, los adenocarcinomas de colon, los adenocarcinomas de próstata o los efectos secundarios de sangrado menstrual cíclico, o la diabetes mellitus de Tipo II, la tolerancia alterada a la glucosa oral, los niveles altos de glucosa en sangre, o el Síndrome X.

13. El uso de un compuesto como en la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar: (a) amenorrea secundaria; (b) hemorragia disfuncional; (c) leiomiomata uterino; (d) endometriosis: (e) síndrome del ovario poliquístico: (f) carcinoma de endometrio, (g) carcinoma de ovario, (h) carcinoma de mama, (i) carcinoma de colon, (j) carcinoma de próstata, (k) adenocarcinomas de ovario, (l) adenocarcinomas de mama, (m) adenocarcinomas de colon, (ii) adenocarcinomas de próstata, (o) efectos secundarios de sangrado menstrual cíclico, (p) diabetes mellitus de Tipo II, (q) tolerancia alterada a la glucosa oral, (r) niveles altos de glucosa en sangre, (s) Síndrome X o (t) para la contracepción, en un sujeto que lo necesite.

14. El compuesto de formula (III)

o una de sus sales, o ésteres (III) farmacéuticamente aceptables.