Un compuesto de fórmula:

Derivados de tetrahidrocarbazol útiles como moduladores del receptor de andrógenos (SARM).

La presente invención se refiere a compuestos de tetrahidrocarbazol útiles como agentes terapéuticos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a procedimientos para usar los compuestos para tratar trastornos en pacientes y a intermedios y procedimientos útiles en la síntesis de los compuestos.

Antecedentes de la invención

Los receptores de las hormonas nucleares son una clase evolutivamente conservada de proteínas receptoras intracelulares que han sido denominadas "factores de transcripción dependientes del ligando". Evans y col., SCIENCE, 240: 889 (1988). La superfamilia de genes receptores de hormonas nucleares codifica proteínas receptoras relacionadas estructuralmente para los glucocorticoides (por ejemplo, cortisol, corticosterona, cortisona), andrógenos, mineralocorticoides (por ejemplo, aldosterona), progestinas, estrógeno y hormona tiroidea. También se encuentran incluidos en esta superfamilia de receptores nucleares las proteínas receptoras para la vitamina D, el ácido retinoico, el ácido 9-cis retinoico, así como los receptores para los que no se han identificado ligandos afines ("receptores huérfanos"), Ribeiro y col., Annual Rev. Med., 46: 443-453 (1995); Nature Rev. Drug Discovery, 3: 950-964 (Noviembre de 2004). Los receptores de las hormonas esteroides representan una subserie de la superfamilia de los receptores de las hormonas nucleares. Denominados de esa manera según el ligando afín que forma complejos con el receptor en su estado nativo, los receptores nucleares de las hormonas esteroides incluyen el receptor de glucocorticoides (RG), el receptor de andrógenos (RA), el receptor de mineralocorticoides (RM), el receptor de estrógenos (RE) y el receptor de progesteronas (RP). Tenbaum y col., Int. J. Biochem. Cell. Bio., 29(12): 1325-1341 (1997).

En contraste con los receptores unidos a la membrana, los receptores de las hormonas nucleares se encuentran con sus respectivos ligandos tras la entrada del ligando a la célula. Una vez que se produce la unión al ligando, el complejo de ligando-receptor modula la transcripción de genes diana dentro del núcleo celular. Por ejemplo, la mayoría de los receptores nucleares libres de ligando se unen en un complejo con proteínas de choque térmico (PCT) en el citoplasma. Tras la entrada de la hormona circulante en la célula, la unión provoca un cambio de configuración en el receptor, disociando el receptor de la PCT. Los receptores unidos al ligando se translocan hasta el núcleo, en el que actúan como monómeros así como hetero- y homodímeros en la unión a determinados elementos de respuesta a hormonas (ERH) en las regiones promotoras de los genes diana. A continuación, el complejo de ERH-receptor, a su vez, regula la transcripción de genes localizados en las proximidades (véase, Ribeiro y col., supra). Por otro lado, los receptores de las hormonas tiroideas (RT) y otros receptores no esteroides tales como el receptor de vitamina D (RVD) y receptores de ácidos retinoicos (RAR) se unen a sus respectivos ERH en ausencia de PCT y/o ligando afín. Las hormonas liberadas de la circulación entran en la célula, uniéndose en el núcleo a estos receptores que, a su vez, se hetero-dimerizan con otros receptores nucleares tales como el ácido 9-cis retinoico (RXR). Como con los receptores nucleares de las hormonas esteroides, tras la unión al ligando, el complejo de receptor unido al ligando vuelve a regular la transcripción de genes vecinos.

Los andrógenos ejercen profundas influencias sobre una multitud de funciones fisiológicas en virtud de sus diversas funciones en, entre otros, el desarrollo y la función sexual masculina, el mantenimiento de la masa y la fuerza muscular, tanto en hombres como en mujeres, el mantenimiento de la masa ósea, la eritropoyesis, la memoria y la cognición, y el mantenimiento del comportamiento sexual (por ejemplo, la libido y la potencia). Las acciones de los andrógenos (la testosterona y la 5a-dihidrotestosterona (DHT)) están mediadas por el RA que, tras la unión a andrógenos, se transloca hasta el núcleo celular en el que se une con secuencias específicas de ADN denominadas elementos de respuesta a andrógenos (ERA) para iniciar o suprimir la transcripción de genes diana. Los efectos de los andrógenos pueden caracterizarse generalmente como de naturaleza anabólica o androgénica. Los efectos anabólicos de los andrógenos (es decir, la formación de tejidos) incluyen el aumento de la masa y de la fuerza muscular, y de la masa ósea, mientras que los efectos androgénicos (es decir, la masculinización) incluyen el desarrollo de las características sexuales secundarias masculinas tales como los tejidos reproductores internos (es decir, la próstata y la vesícula seminal), los genitales externos (el pene y el escroto), la libido, y los patrones de crecimiento del cabello.

Las reducciones de los niveles biodisponibles de andrógenos en suero que se producen con el envejecimiento pueden tener graves efectos fisiológicos tanto en varones como en mujeres. En varones, por ejemplo, las disminuciones de los niveles de andrógenos están asociadas con la pérdida de libido, la disfunción eréctil, la depresión, la disminución de la capacidad cognitiva, la letargia, la osteoporosis y la pérdida de masa y fuerza muscular. Rajfer (2003), Rev. Urol, 5 (Supl. 1): S1-S2. Además, a medida que avanza la edad de los hombres y disminuyen los niveles de testosterona, aumentan las tasas de debilitamiento óseo, diabetes y la enfermedad cardiovascular, y disminuye la proporción de masa muscular con respecto a la grasa. Vastag B. (2003), JAMA; 289: 971-972. En mujeres, los niveles plasmáticos bajos de testosterona circulante están asociados con la disminución de la libido, una fatiga sin causas aparentes y una carencia general de bienestar. Davis, S. R. (1999), Medical J. Australia; 170: 545-549. Clínicamente, la principal aplicación de la terapia androgénica ha sido en el tratamiento del hipogonadismo en hombres. De manera significativa, también se ha observado que la terapia de reemplazo con andrógenos en hombres con hipogonadismo disminuye la resorción ósea y aumenta la masa ósea. Katznelon, L., y col., J. Clin. Endocrinol Metab.; 81: 4358 (1996). Otras indicaciones para las que se han usado los andrógenos clínicamente incluyen el tratamiento del retraso de la pubertad en chicos, la anemia, la osteoporosis primaria y las enfermedades de desgaste muscular. Además, recientemente se ha usado la terapia de reemplazo con andrógenos en hombres de edad avanzada y para la regulación de la fertilidad masculina. T.R. Brown, Endocrinology; 145(12): 5417-5419 (2004). En mujeres, la terapia androgénica se ha usado clínicamente para el tratamiento de la disfunción sexual o la disminución de la libido. W. Arlt, Euro. J. Endocrinol.; 154(1) 1-11 (2006).

Sin embargo, la activación de los RA en ciertos tejidos también está asociada con graves consecuencias perjudiciales. Por ejemplo, los efectos secundarios no deseados de la terapia con andrógenos esteroides incluyen la estimulación del crecimiento de la próstata y las vesículas seminales. Feldkorn y col., J. Steroid Bichem y Mol. Biol; 94(5): 481-487 (2005). Los cánceres de próstata, por ejemplo, dependen de los RA para su crecimiento y desarrollo. Gegory, CW. y col., (2001), Cancer Res., 1 de junio; 61(11): 4315-4319; y Jenster, G. (1999), Semin. Oncol, agosto; 26(4): 407-421. La terapia androgénica también se ha asociado con la apnea del sueño, la estimulación de los tumores de próstata y las elevaciones del antígeno específico de la próstata (AEP), una indicación del aumento del riesgo de padecer cáncer de próstata. Vastag, B. (2003), JAMA; 289: 971-972. Además, se ha asociado el uso de agonistas de andrógenos específicamente con el daño hepático, con efectos negativos sobre la función sexual masculina, con efectos negativos asociados con la función cardiovascular y la función eritropoyética, con el aumento de la próstata, el hirsutismo y la virilización (véanse las solicitudes de patente internacional publicadas WO 03/011824 y WO 03/034987). Además, se ha descubierto que las preparaciones de andrógenos esteroides modificados y no modificados sufren una rápida degradación en el hígado que da lugar a una pobre biodisponibilidad oral y a una breve duración de la actividad tras la administración parenteral, variaciones en los niveles plasmáticos, hepatotoxicidad o reactividad cruzada con otros receptores de hormonas esteroides (por ejemplo, el receptor de glucocorticoides (RG), el receptor de mineralocorticoides (RM) y el receptor de progesteronas (RP), que tienen dominios de...

1. Un compuesto de fórmula:

en la que,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto o sal según la Reivindicación 1 en el que R¹ representa ciano, halo, alquilo (C₁-C₄), CF₃, OCF₃, CHF₂, OCHF₂, CH=NOCH₃, CH=NOCH₂CH₃, C(NOCH₃) CH₃, C(NOCH₂CH₃)CH₃, COR^1a, OR^1b, SO₂R^1c, NHCOR^1d, o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por amino, ciano, alquilo (C₁-C₄), alcoxi (C₁-C₄), halo, haloalquilo (C₁-C₄) o haloalcoxi (C₁-C₄).

3. El compuesto o sal según la Reivindicación 2 en el que R¹ representa ciano, halo, alquilo (C₁-C₄), CF₃, OCF₃, CHF₂, OCHF₂, CH=NOCH₃, CH=NOCH₂CH₃, C(NOCH₃)CH₃, C(NOCH₂CH₃)CH₃, COR^1a en el que R^1a representa hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxi, etoxi, amino o trifluorometilo; OR^1b en el que R^1b representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclopropilmetilo; SO₂R^1c en el que R^1c representa metilo o etilo; NHCOR^1d en el que R^1d representa metoxi o etoxi; o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado del grupo constituido por furanilo, tiofenilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por amino, ciano, alquilo (C₁-C₄), alcoxi (C₁-C₄), halo, haloalquilo (C₁-C₄), o haloalcoxi (C₁-C₄).

4. El compuesto o sal según la Reivindicación 3 en el que R¹ representa ciano, bromo, cloro, flúor, metilo, CF₃, OCF₃, CHF₂, OCHF₂, CH=NOCH₃, CH=NOCH₂CH₃, C(NOCH₃)CH₃, C(NOCH₂CH₃)CH₃, COR^1a en el que R^1a representa hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxi, etoxi, amino o trifluorometilo; OR^1b en el que R^1b representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo; SO₂R^1c en el que R^1c representa metilo o etilo; NHCOR^1d en el que R^1d representa metoxi o etoxi; o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado del grupo constituido por tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con un primer sustituyente seleccionado del grupo constituido por ciano, amino, alquilo (C₁-C₄) o halo y un segundo sustituyente que es alquilo (C₁-C₄).

5. Un compuesto o sal según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-4 en el que R² representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, flúor, bromo, cloro, o R¹ y R² juntos forman un grupo de fórmula

6. Un compuesto o sal según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-5 en el que R³ representa NHCOR^3a en el que R^3a representa cada vez que aparece metilo, etilo, isopropilo, CH(C₂H₅)₂, CH(CH₃)CH₂CH₃, CF₃, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, NH(CH₃), o N(CH₃)₂; o R³ representa NHSO₂R^3b, en el que R^3b representa cada vez que aparece ciclopropilo, NH(CH₃), N(CH₃)₂ o N(CH₃)OCH₃.

7. El compuesto o sal según la Reivindicación 6 en el que R³ representa NHCOR^3a en el que R^3a representa isopropilo.

8. Un compuesto o sal según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-7 en el que R⁴ representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, metilo, metoxi, CF₃, OCF₃, CHF₂, OCHF₂, NH(CH₃), NH(C₂H₅), N(CH₃)₂, NHSO₂CH₃ o COOCH₃; o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por furanilo, tiofenilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por amino, alquilo (C₁-C₄) o halo.

9. El compuesto o sal según la Reivindicación 8 en el que R⁴ representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, metilo, metoxi, CF₃, OCF₃, CHF₂, OCHF₂, NH(CH₃), NH(C₂H₅), N(CH₃)₂, NHSO₂CH₃ o COOCH₃; o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado del grupo constituido por tiofenilo, tiazolilo, piridinilo o pirazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por amino, alquilo (C₁-C₄), o halo.

10. El compuesto o sal según la Reivindicación 9 en el que R⁴ representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, metilo, metoxi, CF₃, OCF₃, CHF₂, OCHF₂, NH(CH₃), NH(C₂H₅), N(CH₃)₂, NHSO₂CH₃ o COOCH₃; o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado del grupo constituido por tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, o pirazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por amino, metilo, flúor o cloro.

11. Un compuesto según la Reivindicación 1 de fórmula

en la que,

12. Un compuesto o sal según la Reivindicación 11 en el que R¹ representa ciano, flúor, bromo, cloro, metoxi, OCF₃, OCHF₂, CH=NOCH₃, CH=NOCH₂CH₃, C(NOCH₃)CH₃, C(NOCH₂CH₃)CH₃, o COH.

13. El compuesto o sal según la Reivindicación 12 en el que R¹ representa ciano, flúor, bromo, metoxi, OCF₃, CH=NOCH₃, o COH.

14. El compuesto o sal según una cualquiera de las Reivindicaciones 11-13 en el que R³ representa NHCOR^3a y en el que R^3a representa isopropilo.

15. Un compuesto o sal según una cualquiera de las Reivindicaciones 11-14 en el que R⁴ representa un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado del grupo constituido por tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, o pirazinilo cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por amino, alquilo (C₁-C₄), o halo.

16. El compuesto o sal según la Reivindicación 15 en el que R⁴ representa un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado del grupo constituido por tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, o pirazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por amino, metilo, cloro, o flúor.

17. Un compuesto según la Reivindicación 1 de fórmula

en la que,

18. El compuesto o sal según la Reivindicación 17 en el que R¹ representa hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, nitro, metilo, CF₃, CHF₂, OCF₃, OCHF₂, CH=NOCH₃, CH=NOCH₂CH₃, C(NOCH₃)CH₃, C(NOCH₂CH₃)CH₃, COR^1a, OR^1b, SO₂R^1c o NHCOR^1d.

19. El compuesto o sal según la Reivindicación 18 en el que R¹ representa ciano, flúor, cloro, bromo, metilo, CF₃, CHF₂, OCF₃, OCHF₂, CH=NOCH₃, CH=NOCH₂CH₃, C(NOCH₃)CH₃, C(NOCH₂CH₃)CH₃, COR^1a en el que R^1a representa hidrógeno, hidroxilo, amino, metilo, metoxi, etoxi, o CF₃; OR^1b en el que R^1b representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclopropilmetilo; SO₂R^1c en el que R^1c representa metilo; o NHCOR^1d en el que R^1d representa metoxi o etoxi.

20. Un compuesto o sal según una cualquiera de las Reivindicaciones 17-19 en el que R² representa hidrógeno, bromo, cloro, flúor, metilo, o metoxi, o R¹ y R² juntos representan un grupo de la fórmula

21. Un compuesto o sal según una cualquiera de las Reivindicaciones 17-20 en el que R³ representa NHCOR^3a en el que R^3a representa cada vez que aparece metilo, etilo, isopropilo, CH(C₂H₅)₂, CH(CH₃)CH₂CH₃, CF₃, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, NH(CH₃), o N(CH₃)₂; o R³ representa NHSO₂R^3b, en el que R^3b representa cada vez que aparece ciclopropilo, NH(CH₃), N(CH₃)₂, o N(CH₃)OCH₃.

22. El compuesto o sal según la Reivindicación 21 en el que R³ representa NHCOR^3a en el que R^3a representa isopropilo.

23. Un compuesto o sal según una cualquiera de las Reivindicaciones 17-22 en el que R⁴ representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un primer sustituyente seleccionado del grupo constituido por amino, hidroxi, ciano, bromo, cloro, flúor, nitro, metilo, metoxi, CF₃, CHF₂, OCF₃, OCHF₂, NH(C₂H₅), N(CH₃)₂, NHSO₂CH₃, o COOCH₃ y un segundo sustituyente seleccionado del grupo constituido por bromo, cloro, flúor, o metilo.

24. El compuesto o sal según la Reivindicación 23 en el que R⁴ representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por ciano, bromo, cloro, flúor, metilo, o metoxi.

25. Un compuesto según la Reivindicación 1 de fórmula

en la que,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

26. El compuesto o sal según la Reivindicación 25 en el que R¹ representa un heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado del grupo constituido por tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con un primer sustituyente seleccionado del grupo constituido por amino, metilo, o flúor, y un segundo sustituyente que es metilo.

27. Un compuesto o sal según una cualquiera de las Reivindicaciones 25-26 en el que R^3a representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclobutilo.

28. Un compuesto o sal según una cualquiera de las Reivindicaciones 25-27 en el que R⁴ representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, alquilo (C₁-C₄), alcoxi (C₁-C₄), haloalquilo (C₁-C₄), haloalcoxi (C₁-C₄), NH-alquilamina (C₁-C₄), N,N-dialquilamina (C₁-C₆), NHSO₂CH₃, o COOCH₃.

29. El compuesto o sal según la Reivindicación 28 en el que R⁴ representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por ciano, halo, alquilo (C₁-C₄) o alcoxi (C₁-C₄).

30. El compuesto o sal según la Reivindicación 29 en el que R⁴ representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por ciano, flúor, metilo, o metoxi.

31. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por (S)-N-(6-Ciano-9-(3-fluorobencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)isobutiramida; [6-ciano-9-(6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; [6-(1-metoxiimino-metil)-9-piridin-2-ilmetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]-amida del ácido (R)-ciclopropanocarboxílico, o ([6-(1-metoxiimino-metil)-9-(6-fluoropiridin-2-ilmetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il-amida del ácido (R)-ciclopropanocarboxílico, o una de sus sales farmacéuticamente acepta- ble.

32. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto o sal según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-31 en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

33. Un compuesto o sal según la Reivindicación 1 para su uso en terapia.

34. Un compuesto o sal según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-31 para su uso en el tratamiento de la reducción de masa o la fuerza muscular, la debilidad, el hipogonadismo, la osteoporosis, la osteopenia, la reducción de masa o densidad ósea (como se presenta independientemente o como resultado de una terapia de privación de andrógenos), las fracturas óseas, la sarcopenia, el deterioro funcional relacionado con la edad (DFRE), la reducción de la libido, la disfunción sexual masculina o femenina, la disfunción eréctil, la depresión, el cáncer de próstata, la disminución de la capacidad cognitiva o la letargia.