DERIVADOS DE PURINA COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES A1 DE ADENOSINA Y METODOS DE USO DE LOS MISMOS.

Un compuesto que tiene la fórmula

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/018381.

Solicitante: INOTEK PHARMACEUTICALS CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 100 CUMMINGS CENTER, SUITE 412G,BEVERLY, MA 01915.

Inventor/es: SZABO, CSABA, JAGTAP,PRAKASH, SALZMAN,ANDREW,L.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 31 de Marzo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D473/34 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 473/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de purina. › unido en posición 6, p. ej. adenina.
  • C07H19/12 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › Radicales de triazina.

Clasificación PCT:

  • A61K31/52 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Purinas, p. ej. adenina.
  • A61K31/70 A61K 31/00 […] › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).
  • A61K31/7004 A61K 31/00 […] › Monosacáridos que tienen únicamente átomos de carbono, de hidrógeno y de oxígeno.
  • A61K31/7024 A61K 31/00 […] › Esteres de sacáridos.
  • A61K31/7076 A61K 31/00 […] › conteniendo purinas, p. ej. adenosina, ácido adenílico.
  • A61P1/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para el tratamiento de trastornos pancreáticos, p.ej. enzimas pancreáticas.
  • A61P25/02 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › para neuropatías periféricas.
  • A61P25/06 A61P 25/00 […] › Agentes contra la migraña.
  • A61P25/08 A61P 25/00 […] › Antiepilépticos; Anticonvulsivos.
  • A61P25/16 A61P 25/00 […] › Medicamentos contra el Parkinson.
  • A61P25/18 A61P 25/00 […] › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
  • A61P25/22 A61P 25/00 […] › Anxiolíticos.
  • A61P25/24 A61P 25/00 […] › Antidepresivos.
  • A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P3/04 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
  • A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P9/06 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Antiarrítmicos.
  • A61P9/08 A61P 9/00 […] › Vasodilatadores para indicaciones múltiples.
  • A61P9/10 A61P 9/00 […] › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07D473/34 C07D 473/00 […] › unido en posición 6, p. ej. adenina.
  • C07H11/00 C07H […] › Compuestos que contienen radicales sacárido esterificados por ácidos inorgánicos; Sus sales metálicas (haloazúcares C07H 5/02; tio-, seleno- o teluro-azúcares C07H 5/08).
  • C07H11/02 C07H […] › C07H 11/00 Compuestos que contienen radicales sacárido esterificados por ácidos inorgánicos; Sus sales metálicas (haloazúcares C07H 5/02; tio-, seleno- o teluro-azúcares C07H 5/08). › Nitratos; Nitritos.
  • C07H13/12 C07H […] › C07H 13/00 Compuestos que contienen radicales sacárido esterificados por ácido carbónico o sus derivados, o por ácidos orgánicos, p. ej. ácidos fosfónicos. › por ácidos que tienen el grupo — X— C (= X)— X—, o sus haluros, en los que cada X significa nitrógeno, oxígeno, azufre, selenio o teluro, p. ej. ácido carbónico, ácido carbámico.
  • C07H19/167 C07H 19/00 […] › con un ribosilo como radical sacárido.

Clasificación antigua:

  • A61K31/7076 A61K 31/00 […] › conteniendo purinas, p. ej. adenosina, ácido adenílico.
  • C07H19/12 C07H 19/00 […] › Radicales de triazina.

Fragmento de la descripción:

Derivados de Purina como agonistas de los receptores A1 de adenosina y métodos de uso de los mismos.

Esta solicitud reivindica el derecho de prioridad de la solicitud provisional U.S. Nº 60/574.805, presentada el 26 de mayo de 2004, y de la solicitud provisional U.S. Nº 60/588.263, presentada el 15 de julio de 2004.

1. Ámbito de la invención

La invención se refiere a Derivados de Purina, a composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Derivado de Purina, y a los usos de los mismos para la preparación de medicamentos para reducir la velocidad de metabolismo de un animal, para proteger el corazón de un animal contra el daño miocárdico durante una cardioplejía, o para tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular, un trastorno neurológico, un estado isquémico, una lesión de reperfusión, la obesidad, una enfermedad de consunción o la diabetes, comprendiendo dichos usos la administración de una cantidad eficaz de un Derivado de Purina a un animal que tenga necesidad de ello.

2. Antecedentes de la invención

La adenosina es un nucleósido de purina que se da de manera natural y es ubicuo en los tipos celulares de mamífero. La adenosina ejerce sus efectos biológicos interactuando con los receptores A1, A2 (adicionalmente subclasificados como A2A y A2B) y A3 de la superficie celular, que modulan importantes procesos fisiológicos.

Se cree que los subtipos de receptores A1 y A2A desempeñan papeles complementarios en la regulación por parte de la adenosina del aporte de energía a una célula. La adenosina, que es un producto metabólico del ATP (ATP = 5'-trifosfato de adenosina), se difunde desde la célula y activa localmente al receptor A1 para reducir la demanda de oxígeno o activa al receptor A2A para incrementar el aporte de oxígeno, restableciendo con ello el equilibrio del aporte y de la demanda de energía dentro del tejido. La acción combinada de los subtipos A1 y A2 incrementa la cantidad de oxígeno disponible para el tejido y protege a las células contra el daño ocasionado por un desequilibrio de oxígeno de corta duración. Una de las funciones importantes de la adenosina endógena es la de prevenir el daño tisular durante traumas tales como la hipoxia, un estado isquémico, la hipotensión y la actividad de un ataque súbito.

Por añadidura, la modulación de los receptores A1 enlentece la velocidad de conducción en el nodo atrioventricular del corazón, redundando en la normalización de las taquicardias supraventriculares y en el control de ritmo ventricular durante la fibrilación y la palpitación atrial. La modulación de los receptores A2A también regula la vasodilatación coronaria.

La adenosina es también un neuromodulador que modula los mecanismos moleculares que subyacen a muchos aspectos de la función cerebral fisiológica mediando los efectos inhibitorios centrales. Un incremento de la liberación de neurotransmisores sigue a traumas tales como la hipoxia, la isquemia y los ataques súbitos. Los neurotransmisores son al final responsables de degeneración neural y muerte neural, que puede ocasionar daño o muerte cerebral. Se piensa que la adenosina es un agente anticonvulsivante endógeno que inhibe la liberación de glutamato desde las neuronas excitatrices y el disparo neuronal. Los agonistas de adenosina, por consiguiente, son útiles como agentes antiepilépticos.

La adenosina desempeña un importante papel como agente cardioprotector. Los niveles de adenosina endógena aumentan en respuesta a la isquemia y a la hipoxia y protegen al tejido cardíaco durante el trauma y después del mismo (preacondicionamiento). Los agonistas de adenosina son por consiguiente útiles como agentes cardioprotectores.

Se han descrito la preparación y el uso de una serie de agonistas de los receptores A1 de adenosina (Moos et al., J. Med. Chem. 28:1383-1384 (1985); Thomposon et al., J. Med. Chem. 34:3388-3390 (1991); Vittori et al., J. Med. Chem. 43:250-260 (2000); Roelen et al., J Med. Chem. 39:1463-1471 (1996); van der Wenden et al., J Med. Chem. 41102-108 (1998); Dalpiaz et al., Pharm. Res. 18:531-536 (2001), Beakers et al., J. Med. Chem. 46, 1492-1503 (2003); Patente U.S. 5.589.467 a nombre de Lau et al.; Patente U.S. 5.789.416, a nombre de Lum et al.; y C.E. Muller, Current medicinal Chemistry 2000, 7, 1269-1288).

Están descritos ésteres nucleósido 5'-nitrato en Lichtenthaler et al., Synthesis, 199-201 (1974) y en la Patente U.S. Nº 3832341 a nombre de Duchinsky et al.

La citación de cualquier referencia en el Apartado 2 de esta solicitud no es una admisión de que la referencia sea del estado de la técnica con respecto a esta solicitud.

El documento US 2003092668 da a conocer el uso de un agonista de los receptores A1 de adenosina tal como la CCPA (CCPA = 2-cloro-N6-ciclopentiladenosina) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

3. Breve exposición de la invención

En una realización, la invención aporta compuestos que tienen la Fórmula (Ia):


y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

donde

A es -CH2OSO2NH2;

B y C son -OH;

D es:


A y B son trans uno con respecto a otro;

B y C son cis uno con respecto a otro;

C y D son cis o trans uno con respecto a otro;

R1 es cicloalquilo monocíclico de C3-C8, cicloalquenilo monocíclico de C3-C8, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), cicloalquilo bicíclico de C8-C12, o cicloalquenilo bicíclico de C8-C12;

R2 es -halo, -CN, -NHR8, -OR8, -SR8, -NHC(O)OR8, -NHC(O)R4, -NHC(O)NHR8, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR8, -NHNHC(O)NHR8, o -NH-N=C(R6)R7;

R4 es -H, alquilo de C1-C15, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CHO2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -(C=C-(alquilo de C1-C10) o -C=C-arilo;

R6 es alquilo de C1-C10, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH2)nCOOH, o -fenileno-(CH2)nCOO-(alquilo de C1-C10);

R7 es -H, alquilo de C1-C10, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12),...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde

A es -CH2ONO2;

B y C son -OH;

D es:


A y B son trans uno con respecto a otro;

B y C son cis uno con respecto a otro;

C y D son cis o trans uno con respecto a otro;

R1 es pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, heptilo, isoheptilo, neoheptilo, octilo, isoocitlo, neooctilo, nonilo, isononilo, neononilo, decilo, isodecilo, neodecilo, arilo, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, cicloalquilo monocíclico de C3-C8, cicloalquenilo monocíclico de C3-C8, cicloalquilo bicíclico de C8-C12, cicloalquenilo bicíclico de C8-C12, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), o -(CH2)n-arilo;

R2 es -CN, -NHR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4, -NHNHC(O)NHR4, o -NH-N=C(R6)R7;

R4 es alquilo de C1-C15, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -C=C-(alquilo de C1-C10) o -C=C-arilo;

R6 es alquilo de C1-C10, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CHO2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -fenileno-(CH2)nCOOH, o -fenileno-(CH2)nCOO-(alquilo de C1-C10);

R7 es -H, alquilo de C1-C10, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n- (heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12) o -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12); y

cada n es independientemente un entero que va de 1 a 5.

2. Un compuesto que tiene la fórmula


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde

A es -R3;

B y C son -OH;

D es:


A y B son trans uno con respecto a otro;

B y C son cis uno con respecto a otro;

C y D son cis o trans uno con respecto a otro;

R1 es -H, alquilo de C1-C10, arilo, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, cicloalquilo monocíclico de C3-C8, cicloalquenilo monocíclico de C3-C8, cicloalquilo bicíclico de C8-C12, cicloalquenilo bicíclico de C8-C12, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), o -(CH2)n-arilo;

R2 es -H, -halo, -CN, -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)NHR4, -NHNHC(O)OR4 o -NH-N=C(R6)R7;

R3 es -CH2ONO;

R4 es alquilo de C1-C15, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -C=C-(alquilo de C1-C10) o -C=C-arilo;

R6 es alquilo de C1-C10, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH2)nCOOH, o fenileno-(CH2)nCOO-(alquilo de C1-C10);

R7 es -H, alquilo de C1-C10, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), o -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros); y

cada n es independientemente un entero que va de 1 a 5.

3. Un compuesto que tiene la fórmula


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde

A es -CH2ONO2;

B y C son -OH;

D es:


A y B son trans uno con respecto a otro;

B y C son cis uno con respecto a otro;

C y D son cis o trans uno con respecto a otro;

R1 es cicloalquenilo monocíclico de C3-C8; opcionalmente sustituido además con uno o varios sustituyentes hidroxilo; y

R2 es -H o -halo.

4. Un compuesto que tiene la fórmula


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un soporte o vehículo fisiológicamente aceptable.

6. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno neurológico en un animal.

7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno neurológico en un animal.

8. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cardiovascular en un animal.

9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular en un animal.

10. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar un estado isquémico en un animal.

11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un estado isquémico en un animal.

12. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes en un animal

13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la diabetes en un animal.

14. Una composición que comprende un agente inductor de cardioplejía, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde

A es -CH2ONO2;

B y C son -OH;

D es:


A y B son trans uno con respecto a otro;

B y C son cis uno con respecto a otro;

C y D son cis o trans uno con respecto a otro;

R1 es -H, alquilo de C1-C10, arilo, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, cicloalquilo monocíclico de C3-C8, cicloalquenilo monocíclico de C3-C8, cicloalquilo bicíclico de C8-C12, cicloalquenilo bicíclico de C8-C12, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), o -(CH2)n-arilo;

R2 es -CN, -NHR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4, -NHNHC(O)NHR4, o -NH-N=C(R6)R7;

R4 es alquilo de C1-C15, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -C=C-(alquilo de C1-C10) o -C=C-arilo;

R6 es alquilo de C1-C10, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -fenileno-(CH2)nCOOH, o -fenileno-(CH2)nCOO-(alquilo de C1-C10);

R7 es -H, alquilo de C1-C10, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n- (heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12) o -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12);

cada n es independientemente un entero que va de 1 a 5; y un soporte o vehículo fisiológicamente aceptable, donde dicho agente inductor de cardioplejía es cloruro potásico, procaína, lidocaína, novocaína, bupivocaína, nicorandil, pinacidil, halotano, solución de St. Thomas, solución de Fremes, 2,3-butanodiona monoxima o esmolol.

15. Una composición que comprende un agente inductor de cardioplejía, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde

A es -R3;

B y C son -OH;

D es:


A y B son trans uno con respecto a otro;

B y C son cis uno con respecto a otro;

C y D son cis o trans uno con respecto a otro;

R1 es -H, alquilo de C1-C10, arilo, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, cicloalquilo monocíclico de C3-C8, cicloalquenilo monocíclico de C3-C8, cicloalquilo bicíclico de C8-C12, cicloalquenilo bicíclico de C8-C12, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), o -(CH2)n-arilo;

R2 es -H, -halo, -CN, -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)NHR4, -NHNHC(O)OR4 o -NH-N=C(R6)R7;

R3 es -CH2ONO o -CH2OSO3H;

R4 es alquilo de C1-C15, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -C=C-(alquilo de C1-C10) o -C=C-arilo;

R6 es alquilo de C1-C10, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH2)nCOOH, o fenileno-(CH2)nCOO-(alquilo de C1-C10);

R7 es -H, alquilo de C1-C10, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), o -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros); y

cada n es independientemente un entero que va de 1 a 5, y un soporte o vehículo fisiológicamente aceptable, donde dicho agente inductor de cardioplejía es cloruro potásico, procaína, lidocaína, novocaína, bupivocaína, nicorandil, pinacidil, halotano, solución de St. Thomas, solución de Fremes, 2,3-butanodiona monoxima o esmolol.

16. Una composición que comprende un agente inductor de cardioplejía, una cantidad eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 3 y un soporte o vehículo fisiológicamente aceptable, donde dicho agente inductor de cardioplejía es cloruro potásico, procaína, lidocaína, novocaína, bupivocaína, nicorandil, pinacidil, halotano, solución de St. Thomas, solución de Fremes, 2,3-butanodiona monoxima o esmolol.

17. Una composición que comprende un agente inductor de cardioplejía, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde

A es -CH2ONO2;

B y C son -OH;

D es:


A y B son trans uno con respecto a otro;

B y C son cis uno con respecto a otro;

C y D son cis o trans uno con respecto a otro; y

R2 es -H o -halo, y un soporte o vehículo fisiológicamente aceptable.

18. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de un agente inductor de cardioplejía para la fabricación de un medicamente para proteger el corazón de un animal contra el daño miocárdico durante una cardioplejía en el animal.

19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente inductor de cardioplejía para su uso en la protección del corazón de un animal contra el daño miocárdico durante una cardioplejía en el animal.

20. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para reducir la velocidad de metabolismo de un animal.

21. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la reducción de la velocidad de metabolismo de un animal.

22. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para reducir la velocidad de metabolismo del oxígeno en un animal.

23. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la reducción de la velocidad de metabolismo del oxígeno en un animal.

24. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad en un animal.

25. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la obesidad en un animal.

26. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad de consunción en un animal.

27. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad de consunción en un animal.

28. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una lesión de reperfusión en un animal.

29. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de una lesión de reperfusión en un animal.

30. El compuesto de la reivindicación 3 que tiene la fórmula:


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

31. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto o de una sal farmacéuticamente del compuesto de la reivindicación 30 y un soporte o vehículo fisiológicamente aceptable.

32. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 3 o la reivindicación 30 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar una taquicardia en un animal.

33. Un compuesto de la reivindicación 3 o la reivindicación 30 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una taquicardia en un animal.

34. El uso como el que se reivindica en la reivindicación 32 o el compuesto de la reivindicación 33, donde la taquicardia es fibrilación atrial o una taquicardia supraventricular.

35. El uso como el que se reivindica en la reivindicación 32 o el compuesto de la reivindicación 33, donde el tratamiento incluye la reducción de la frecuencia ventricular del animal hasta una frecuencia de aproximadamente 60 latidos por minuto a aproximadamente 100 latidos por minuto.

36. El uso como el que se reivindica en la reivindicación 32 o el compuesto de la reivindicación 33, donde el tratamiento incluye la reducción de la frecuencia ventricular del animal hasta una frecuencia de no menos de 40 latidos por minuto.

37. El compuesto de la reivindicación 1, donde A y B son trans uno con respecto a otro; B y C son cis uno con respecto a otro; y C y D son trans uno con respecto a otro.

38. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es cicloalquilo monocíclico de C3-C8.

39. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es ciclopentilo.

40. El compuesto de la reivindicación 2, donde A y B son trans uno con respecto a otro; B y C son cis uno con respecto a otro; y C y D son trans uno con respecto a otro.

41. El compuesto de la reivindicación 2, donde R1 es cicloalquilo monocíclico de C3-C8.

42. El compuesto de la reivindicación 2, donde R1 es ciclopentilo.

43. El compuesto de la reivindicación 2, donde R2 es -H o -halo.

44. El compuesto de la reivindicación 3, donde A y B son trans uno con respecto a otro; B y C son cis uno con respecto a otro; y C y D son trans uno con respecto a otro.

45. El compuesto de la reivindicación 3, donde R1 es cicloalquilo monocíclico de C5-C6.

46. El compuesto de la reivindicación 3, donde R1 es ciclopentilo.

47. El compuesto de la reivindicación 3, donde el cicloalquilo monocíclico de C3-C8 está adicionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes hidroxilo.

48. Un compuesto que tiene la fórmula


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde

A es -CH2ONO2;

B y C son -OH;

D es:


A y B son trans uno con respecto a otro;

B y C son cis uno con respecto a otro;

C y D son cis o trans uno con respecto a otro;

R1 es -H, alquilo de C1-C10, arilo, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, cicloalquilo monocíclico de C3-C8, cicloalquenilo monocíclico de C3-C8, cicloalquilo bicíclico de C8-C12, cicloalquenilo bicíclico de C8-C12, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), o -(CH2)n-arilo;

R2 es -CN, -NHR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4, -NHNHC(O)NHR4, o -NH-N=C(R6)R7;

R4 es alquilo de C1-C15, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -C=C-(alquilo de C1-C10) o -C=C-arilo;

R6 es alquilo de C1-C10, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -fenileno-(CH2)nCOOH, o -fenileno-(CH2)nCOO-(alquilo de C1-C10);

R7 es -H, alquilo de C1-C10, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n- (heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12) o -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12); y

cada n es independientemente un entero que va de 1 a 5.

49. Un compuesto que tiene la fórmula


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde

A es -R3;

B y C son -OH;

D es:


A y B son trans uno con respecto a otro;

B y C son cis uno con respecto a otro;

C y D son cis o trans uno con respecto a otro;

R1 es alquilo de C1-C10, arilo, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, cicloalquilo monocíclico de C3-C8, cicloalquilo bicíclico de C8-C12, cicloalquenilo bicíclico de C8-C12, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), o -(CH2)n-arilo;

R2 es -H, -halo, -CN, -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)NHR4, -NHNHC(O)OR4 o -NH-N=C(R6)R7;

R3 es -CH2OSO3H;

R4 es alquilo de C1-C15, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -C=C-(alquilo de C1-C10) o -C=C-arilo;

R6 es alquilo de C1-C10, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH2)nCOOH, o fenileno-(CH2)nCOO-(alquilo de C1-C10);

R7 es -H, alquilo de C1-C10, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), o -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros); y

cada n es independientemente un entero que va de 1 a 5.

50. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 48 o 49 y un soporte o vehículo fisiológicamente acep- table.

51. El compuesto de la reivindicación 48, donde A y B son trans uno con respecto a otro; B y C son cis uno con respecto a otro; y C y D son trans uno con respecto a otro.

52. El compuesto de la reivindicación 47, donde R1 es cicloalquilo monocíclico de C3-C8.

53. El compuesto de la reivindicación 52, donde R1 es ciclopentilo.

54. El compuesto de la reivindicación 49, donde A y B son trans uno con respecto a otro; B y C son cis uno con respecto a otro; y C y D son trans uno con respecto a otro.

55. El compuesto de la reivindicación 49, donde R1 es cicloalquilo monocíclico de C3-C8.

56. El compuesto de la reivindicación 55, donde R1 es ciclopentilo.

57. El compuesto de la reivindicación 49, donde R2 es -H o -halo.


 

Patentes similares o relacionadas:

Compuestos de adenina conjugados y su uso como adyuvantes de vacunas, del 6 de Mayo de 2020, de Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd: Un compuesto representado por la fórmula o su sal farmacéuticamente aceptable: [Quím. 1] **(Ver fórmula)** donde L1 y L2 son independientemente […]

Conjugados de anticuerpos que contienen agonistas de receptores tipo Toll, del 25 de Marzo de 2020, de NOVARTIS AG: Un conjugado de Formula (II), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde: R50 es **(Ver fórmula)** en que el * indica el punto […]

Nuevos inhibidores de bromodominios bicíclicos, del 11 de Marzo de 2020, de Zenith Epigenetics Ltd: Compuesto de Fórmula IIb' o Fórmula IId': **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en el que: los […]

Inhibidores de delta fosfatidilo-inositol 3-quinasa humana, del 4 de Marzo de 2020, de ICOS CORPORATION: Un compuesto que tiene la fórmula estructural general **(Ver fórmula)** en donde el sistema de anillo A se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** […]

Derivado de purinona como inhibidor de Btk quinasa, del 12 de Febrero de 2020, de ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Un compuesto representado por la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** (en la fórmula, L representa -O-, -S-, -SO-, -SO2- -NH-, -C(O)-, […]

NUEVOS DERIVADOS DE ADENINA 9N SUSTITUIDOS, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y UTILIZACIÓN DE LAS MISMAS, del 2 de Enero de 2020, de SILIÓ OLIVER, Iván: La invención proporciona nuevos derivados de adenina N9 sustituidos, composiciones farmacéuticas que incluyen estos derivados y el uso de […]

Enantiómeros del 1'',6''-isómero de la neplanocina A, del 18 de Diciembre de 2019, de AUBURN UNIVERSITY: Un compuesto de la neplanocina de una de las siguientes formulas: **(Ver fórmula)** Analogo de la L-isoneplanocina, **(Ver fórmula)** […]

Inhibidores de Mnk y métodos relacionados con los mismos, del 22 de Octubre de 2019, de Effector Therapeutics Inc: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I): **Fórmula** o un estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: W1 y W2 son […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .