Método de producción de 2''-desoxi-5-azacitidina (decitabina).

Método de producción de 2'-desoxi-5-azacitidina (decitabina) proporcionando un compuesto de fórmula (I):

en la que

R es un sustituyente que puede eliminarse conocido en sí mismo, preferiblemente alquil (C1-C8)-carbonilo, o fenilcarbonilo opcionalmente sustituido o bencilcarbonilo opcionalmente sustituido;

R1 es un sustituyente que puede eliminarse, preferiblemente halógeno, preferiblemente cloro, bromo, flúor, preferiblemente cloro, o un imidato, preferiblemente imidato de triclorometilo, o un derivado de tioalquilo, preferiblemente -S-metilo;

proporcionando además una base sililada de fórmula (II):

20 en la que R2 es un grupo protector, preferiblemente un residuo de trimetilsililo (TMS);

haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) juntos en un disolvente anhidro adecuado y en presencia de un catalizador adecuado, mediante lo cual se obtiene el compuesto de fórmula (III):

; y eliminando los sustituyentes R con el fin de obtener el compuesto 2'-desoxi-5-azacitidina (decitabina), caracterizado porque dicho catalizador es una sal de un ácido sulfónico alifático o una sal de un ácido sulfónico alifático fluorado.

Método de producción de 2-desoxi-5-azacitidina (decitabina)

La presente invención se refiere a un método de producción de 2-desoxi-5-azacitidina (decitabina) haciendo reaccionar un donador de glucósidos, preferiblemente un derivado de 1-halógeno, o un imidato, preferiblemente un derivado de triclorometilo, o un derivado de tioalquilo de un monosacárido bloqueado con una base sililada seleccionada en presencia de un catalizador seleccionado.

Estado de la técnica

La decitabina es un nucleósido y un compuesto farmacéuticamente activo conocido. Por el documento US 3.817.98 se conoce la síntesis de nucleósidos sililando una base de nucleósido correspondiente y haciendo reaccionar la base sililada con un donador de glucosilos, preferiblemente un derivado de 1-halógeno de un monosacárido bloqueado en presencia de un catalizador seleccionado. Los catalizadores usados se seleccionan, por ejemplo, de SnCL, TiCL, ZnCI2, eterato de BF3, AICI3 y SbCI5. La principal desventaja es que estos catalizadores son propensos a la hidrólisis dando productos de hidrólisis irritantes como HCI y/o se encuentran formando óxidos insolubles (TÍO2, SnÜ2), que son difíciles de retirar del producto de reacción. Estos catalizadores son difíciles de manipular, especialmente en producción a gran escala.

El documento US-A-4 82 911 se refiere al procedimiento análogo de hacer reaccionar una base de nucleósido sililada con un derivado protegido de un azúcar y propone usar como catalizador un éster trialquilsilílico de un ácido orgánico fuerte, tal como trifluorometanosulfonato de trimetilsililo. El documento US-A-4 29 613 propone una mejora para el método dado a conocer en el documento US-A-4 82 911 usando un procedimiento de una sola etapa en el que el éster trialquilsilílico del ácido orgánico fuerte, tal como trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, se forma in situ a partir del ácido libre mediante la reacción del ácido libre con el agente de sililación, por ejemplo trialquilclorosilano, que está presente en la cantidad molar apropiada. Los agentes de sililación tales como trialquilclorosilano, son muy reactivos y reaccionan rápidamente para formar el éster trialquilsilílico del ácido libre presente en la mezcla de reacción. Ben-Hatter Jean et al., J. Org. Chem., vol. 51, págs. 3211 - 3213 (1986), dan a conocer la preparación de decitabina haciendo reaccionar una base de nucleósido sililada con un azúcar de nucleósido protegido usando el catalizador de Friedel-Craft SnCI4.

Descripción de la invención

Ahora se ha encontrado que un derivado de 1-halomonosacárido puede hacerse reaccionar con una 5-azacitosina alquilada o sililada en presencia de una sal como catalizador, seleccionándose dicho catalizador del grupo que comprende una sal de un ácido sulfónico alifático tal como trifluorometanosulfonato. No es necesario usar un compuesto de éster como catalizador. Esto simplifica mucho la producción de 2-desoxi-5-azacitidina (decitabina) tal como se describe en la presente invención. Además, usando el catalizador de la presente invención puede obtenerse una selectividad mejorada en favor del isómero beta (isómero p), por ejemplo una selectividad de al menos 1:2. La reacción de la presente invención puede llevarse a cabo de manera que aproximadamente tres cuartos del rendimiento de reacción son el isómero beta y, dependiendo de las condiciones de reacción particulares, se obtuvo una razón del isómero alfa con respecto al beta de 12:88. Además, según la presente invención puede obtenerse un rendimiento de reacción que es superior al 95%, y regularmente está dentro del intervalo del 97-99%, calculado con respecto a la cantidad total de anómeros presentes en la mezcla de reacción en bruto final.

El tipo de catalizador usado según la presente invención es estable en condiciones acuosas, fácil de manipular, no produce productos de hidrólisis irritantes y puede retirarse fácilmente. Además, se mejoran considerablemente la selectividad de la reacción para obtener el anómero deseado, es decir la razón de los anómeros alfa/beta, y los rendimientos finales.

La presente invención se define en las reivindicaciones. La presente invención se refiere a un método de producción de 2-desoxi-5-azacitidina (decitabina) proporcionando un compuesto (un derivado de monosacárido bloqueado) de fórmula (I):

RO

en la que

R es un sustituyente que puede eliminarse (grupo protector) conocido en sí mismo, preferiblemente alquil (Ci-Cs)- carbonilo, o fenilcarbonilo opcionalmente sustituido o bencilcarbonilo opcionalmente sustituido;

R1 es un sustituyente que puede eliminarse, preferiblemente halógeno, preferiblemente cloro, bromo, flúor,

preferiblemente cloro, o un imidato, preferiblemente imidato de triclorometllo, o un derivado de tioalquilo, preferiblemente -S-metilo;

proporcionando además una base sililada de fórmula (II):

en la que R2 es un grupo protector, preferiblemente un residuo de trimetilsililo (TMS);

haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) juntos en un disolvente anhidro adecuado y en presencia de un catalizador adecuado, mediante lo cual se obtiene el compuesto de fórmula (III):

y eliminando el sustituyente R con el fin de obtener el compuesto 2-desoxi-5-azacitidina (decitabina), caracterizado porque dicho catalizador es una sal de un ácido sulfónico alifático.

La presente invención también se refiere a la producción del compuesto de fórmula (III) usando un catalizador de la presente invención, produciendo una selectividad deseada, preferiblemente en favor del isómero beta (isómero (5), preferiblemente a una razón de al menos 1:2, y preferiblemente en la que aproximadamente tres cuartos del rendimiento de reacción son el isómero beta. Se prefiere el beta-glucósido de fórmula (III).

El catalizador usado en dicha reacción es una sal de un ácido sulfónico alifático, dicho catalizadores preferiblemente una sal de ácido metilsulfónico (mesilato) o de ácido etilsulfónico, o es una sal de un ácido sulfónico alifático fluorado, tal como una sal de ácido trifluorometanosulfónico, de ácido pentafluoroetilsulfónico o de ácido heptafluoropropilsulfónico.

De estas sales se prefieren las sales de ácido metilsulfónico (mesilato) y las sales de ácido trifluorometanosulfónico.

Sales de ácido sulfónico alifático y sales de ácido sulfónico alifático fluorado preferidas son las sales alcalinas y las sales alcalinotérreas, preferiblemente las sales de litio, sodio, potasio o magnesio. Se prefieren las sales de litio, preferiblemente ácido metilsulfónico de litio (mesilato de litio), trifluorometanosulfonato de litio (LiOTf, triflato de litio) y tetrafluoroborato de litio. También pueden usarse otras sales, por ejemplo las sales de escandio, tal como Sc(OTf)3, de zinc tal como Zn(OTf)2 o de cobre tal como Cu(OTf)2. Sin embargo, se prefiere la sal de litio y especialmente LiOTf.

Disolventes preferidos para llevar a cabo la reacción según la presente invención son disolventes orgánicos tales como benceno, tolueno, xilol, o disolventes clorados, por ejemplo diclorometano, dicloroetano, cloroformo, clorobenceno o acetonitrilo y/o carbonato de propileno y/o disolventes relacionados. Se prefieren el tolueno y los disolventes clorados. Se prefiere el uso de trifluorometanosulfonato de litio (LiOTf) en un disolvente clorado, preferiblemente en diclorometano, dicloroetano, cloroformo, clorobenceno y/o en un disolvente aromático como tolueno o xileno. Cada disolvente o mezcla de disolventes puede producir una selectividad diferente con respecto al isómero beta (isómero |3). Para el experto en la técnica no supone ningún problema optimizar el catalizador y/o el disolvente o la mezcla de disolventes con el fin de obtener la selectividad deseada en favor del isómero beta.

El compuesto de fórmula (I) es un compuesto donador de glucósidos. Se conoce en sí misma la preparación del compuesto de fórmula (I).

El sustituyente que puede eliminarse R es preferiblemente alquil (CrC4)-carbonilo, o fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, como fenilcarbonilo, tolilcarbonilo, xililcarbonilo o bencilcarbonilo; preferiblemente acetilo o p-cloro- fenilcarbonilo.

El sustituyente que puede eliminarse R1 es preferiblemente halógeno, preferiblemente cloro, bromo, flúor, preferiblemente cloro, o un imidato, preferiblemente imidato de triclorometilo [-NH-()C-CCÍ3], o un derivado de tioalquilo, preferiblemente -S-metilo.

Se conocen el compuesto de fórmula (II) y su preparación. El compuesto se prepara preferiblemente mediante reacción de la base libre con trimetilclorosilano o con hexametildisilazano.

NH

(III)

1. Método de producción de 2-desoxi-5-azacitidina (decitabina) proporcionando un compuesto de fórmula (I):

(I)

en la que

R es un sustituyente que puede eliminarse conocido en sí mismo, preferiblemente alquil (CrC8)-carbonilo, o fenilcarbonilo opcionalmente sustituido o bencilcarbonilo opcionalmente sustituido;

Ri es un sustituyente que puede eliminarse, preferiblemente halógeno, preferiblemente cloro, bromo, flúor, preferiblemente cloro, o un imidato, preferiblemente imidato de triclorometilo, o un derivado de tioalquilo, preferiblemente -S-metilo;

proporcionando además una base sililada de fórmula (II):

en la que R2 es un grupo protector, preferiblemente un residuo de trimetilsililo (TMS);

haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) juntos en un disolvente anhidro adecuado y en presencia de un catalizador adecuado, mediante lo cual se obtiene el compuesto de fórmula (III):

RO

.n^^nh2

> ll

RO° °

(III)

y eliminando los sustituyeles R con el fin de obtener el compuesto 2-desoxi-5-azacitidina (decitabina), caracterizado porque dicho catalizador es una sal de un ácido sulfónico alifático o una sal de un ácido sulfónico alifático fluorado.

2. Método de producción de un compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 1, proporcionando un compuesto de fórmula (I):

RO

O

R1

(I)

RO

en la que

R es un sustituyente que puede eliminarse conocido en sí mismo, preferiblemente alquil (CrCsJ-carbonilo, o fenilcarbonilo opcionalmente sustituido o bencilcarbonilo opcionalmente sustituido;

R1 es un sustituyente que puede eliminarse, preferiblemente halógeno, preferiblemente cloro, bromo, flúor, preferiblemente cloro, o un imidato, preferiblemente imidato de triclorometilo, o un derivado de tioalquilo, preferiblemente -S-metilo;

proporcionando además una base sililada de fórmula (II):

íf Y

N^N

O-R,

NH-R,

(II)

en la que R2 es un grupo protector, preferiblemente un residuo de trimetilsililo (TMS);

haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) juntos en un disolvente anhidro adecuado y en presencia de un catalizador adecuado, mediante lo cual se obtiene el compuesto de fórmula (III), caracterizado porque dicho catalizador es una sal de un ácido sulfónico alifático o una sal de un ácido sulfónico alifático fluorado.

3. Método según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el catalizador usado en dicha reacción es una sal de ácido metilsulfónico o de ácido etilsulfónico, o una sal de ácido trifluorometanosulfónico, ácido pentafluoroetilsulfónico o ácido heptafluoropropilsulfónico.

4. Método según la reivindicación 3, caracterizado porque el catalizador es una sal de ácido metilsulfónico y/o las sales de ácido trifluorometanosulfónico.

5. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el catalizador es una sal alcalina o una sal alcalinotérrea, preferiblemente una sal de litio, sodio, potasio o magnesio, preferiblemente una sal de litio.

6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el catalizador es ácido metilsulfónico de litio y/o trifluorometanosulfonato de litio.

7. Método según las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el catalizador se escoge de las sales que comprenden sales de escandio, preferiblemente Sc(OTf)3, de zinc, preferiblemente Zn(OTf)2, o de cobre, preferiblemente Cu(OTf)2.

8. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el disolvente para llevar a cabo la reacción se escoge del grupo que comprende disolventes orgánicos, preferiblemente benceno, tolueno, xileno, o disolventes clorados, preferiblemente diclorometano, dicloroetano, cloroformo, clorobenceno o tolueno, xilol o acetonitrilo, carbonato de propileno y disolventes relacionados.

9. Método según la reivindicación 8, caracterizado porque el disolvente para llevar a cabo la reacción se escoge de disolventes orgánicos, preferiblemente tolueno y xileno y disolventes clorados, preferiblemente de disolventes clorados.

1. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el catalizador es trifluorometanosulfonato de litio y el disolvente se escoge de disolventes orgánicos, preferiblemente tolueno y xileno, y disolventes clorados, preferiblemente diclorometano, dicloroetano, cloroformo y/o clorobenceno.

11. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, caracterizado porque el sustituyente que puede eliminarse R es alquil (Ci-C4)-carbonilo, o fenilcarbonilo o bencilcarbonilo opcionalmente sustituidos, preferiblemente fenilcarbonilo, tolilcarbonilo, xililcarbonilo; preferiblemente acetilo o p-cloro-fenilcarbonilo.

12. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque el sustituyente que puede eliminarse Ri es cloro.