Método de producción de nucleósidos.

Método de producción de un compuesto de nucleósido libre, con la condición de que se excluye el compuesto 2'- desoxi-5-azacitidina (decitabina),

haciendo reaccionar un donador de glucósidos, preferiblemente un derivado de 1- halógeno o 1-0-acilo, 1-0-alquilo, o un imidato, preferiblemente un imidato de triclorometilo, o un derivado de tioalquilo, preferiblemente un derivado de tiometilo de un monosacárido u oligosacárido bloqueado, preferiblemente derivados de ribosa y 2-desoxirribosa, estando dicho monosacárido u oligosacárido bloqueado mediante grupos protectores que pueden eliminarse, con una base de nucleósido protegida, en un disolvente anhidro adecuado y en presencia de un catalizador, mediante lo cual se obtiene un compuesto de nucleósido bloqueado, y eliminando los grupos protectores de dicho compuesto de nucleósido bloqueado con el fin de obtener el compuesto de nucleósido libre, caracterizado porque dicho catalizador es una sal de un ácido sulfónico alifático o una sal de un ácido sulfónico alifático fluorado.

Método de producción de nucleósidos

La presente invención se refiere a un método de producción de nucleósidos, excluyéndose el compuesto 2-desox¡- 5-azacitidina (decitabina), haciendo reaccionar una base de nucleósido protegida, preferiblemente sililada, con un donador de glucósidos, preferiblemente un derivado de 1-halógeno o 1--acilo, 1--alquilo, o un imidato, preferiblemente un imidato de triclorometilo, o un derivado de tioalquilo de un monosacárido u oligosacárido bloqueado, preferiblemente derivados de ribosa y 2-desoxirribosa, en presencia de un catalizador seleccionado.

Estado de la técnica

Los nucleósidos son compuestos farmacéuticamente activos conocidos y se han descrito en numerosas publicaciones. Por el documento US 3.817.98 se conoce la síntesis de nucleósidos sililando la base de nucleósido correspondiente y haciendo reaccionar la base sililada con un donador de glucosilos, preferiblemente un derivado de 1-halógeno de un monosacárido u oligosacárido bloqueado en presencia de un catalizador seleccionado. Los catalizadores usados se seleccionan, por ejemplo, de SnCL, TiCL, ZnCI2, eterato de BF2, AICI3 o SbCI5. La principal desventaja es que estos catalizadores son propensos a la hidrólisis dando productos de hidrólisis irritantes como HCI y/o se encuentran formando óxidos insolubles (Ti2, Sn2), que son difíciles de eliminar del producto de reacción. Estos catalizadores son difíciles de manipular, especialmente en producción a gran escala.

El documento US-A-482911 se refiere al procedimiento análogo de hacer reaccionar una base de nucleósido sililada con un derivado protegido de un azúcar y propone usar como catalizador un éster trialquilsilílico de un ácido orgánico fuerte, tal como trifluorometanosulfonato de trimetilsililo. El documento US-A-429613 propone una mejora para el método dado a conocer en el documento US-A-482911 usando un procedimiento de una sola etapa en el que el éster trialquilsilílico del ácido orgánico fuerte, tal como trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, se forma in situ a partir del ácido libre mediante la reacción del ácido libre con el agente de sililación, por ejemplo trialquilclorosilano, que está presente en la cantidad molar apropiada. Los agentes de sililación tales como trialquilclorosilano, son muy reactivos y reaccionan rápidamente para formar el éster trialquilsilílico del ácido libre presente en la mezcla de reacción.

Descripción de la invención

Ahora se ha encontrado que un donador de glucósidos, preferiblemente un derivado de 1-halógeno o 1--acilo, 1-- alquilo, o un imidato, preferiblemente un imidato de triclorometilo [-NH-()C-CCl3], o un derivado de tioalquilo de un monosacárido u oligosacárido bloqueado, preferiblemente derivados de ribosa y 2-desoxirribosa, puede hacerse reaccionar con una base de nucleósido sililada o alquilada en presencia de un catalizador seleccionado, siendo dicho catalizador una sal de un ácido sulfónico alifático. No es necesario usar un compuesto de éster como catalizador. Esto simplifica mucho la producción de nucleósidos tal como se describe en la presente invención. Este tipo de catalizador es estable en condiciones acuosas, fácil de manipular, no produce productos de hidrólisis irritantes y puede eliminarse fácilmente.

Además, usando el catalizador de la presente invención, la selectividad de la reacción para obtener el anómero deseado, es decir las razones de los anómeros alfa/beta, son excelentes. Además, según la presente invención puede obtenerse un rendimiento de reacción que es superior al 95% y está regularmente dentro del intervalo del 97- 99%, calculado con respecto a la cantidad total de anómeros presentes en la mezcla de reacción en bruto final.

La presente invención se define en las reivindicaciones. La presente invención se refiere a un método de producción de un compuesto de nucleósido libre, con la condición de que se excluye el compuesto 2-desoxi-5-azacitidina (decitabina), haciendo reaccionar un donador de glucósidos, preferiblemente un 1-halógeno, o 1--acilo, o un 1-- alquilo, o un imidato, preferiblemente un derivado de imidato de triclorometilo, o un derivado de tioalquilo, preferiblemente un derivado de tiometilo, de un monosacárido u oligosacárido bloqueado, preferiblemente un derivado de ribosa y/o uno de 2-desoxirribosa, estando dicho monosacárido u oligosacárido bloqueado mediante grupos protectores que pueden eliminarse, con una base de nucleósido protegida, en un disolvente anhidro adecuado y en presencia de un catalizador, mediante lo cual se obtiene un compuesto de nucleósido bloqueado, y eliminando los grupos protectores de dicho compuesto de nucleósido bloqueado con el fin de obtener el compuesto de nucleósido libre, caracterizado porque dicho catalizadores una sal de un ácido sulfónico alifático.

La presente invención también se refiere a la producción del compuesto de nucleósido bloqueado, con excepción del compuesto bloqueado de 2-desoxi-5-azacitidina (decitabina), tal como se obtiene de la reacción del donador de glucósidos, preferiblemente un derivado de 1-halógeno, o 1-- acilo, o 1--alquilo, o un imidato, preferiblemente un derivado de imidato de triclorometilo, o un derivado de tioalquilo, preferiblemente un derivado de tiometilo, de un monosacárido u oligosacárido bloqueado, preferiblemente un derivado de ribosa y/o uno de 2-desoxirribosa, con la base de nucleósido protegida, caracterizada porque en dicha reacción el catalizador es una sal de un ácido sulfónico alifático.

El catalizador usado preferiblemente en dicha reacción como sal de un ácido sulfónico alifático, es preferiblemente una sal de ácido metilsulfónico (mesilato) o de ácido etilsulfónico, o es una sal de un ácido sulfónico alifático fluorado, tal como una sal de ácido trifluorometanosulfónico, de ácido pentafluoroetilsulfónico o de ácido heptafluoropropilsulfónico.

De estas sales se prefieren las sales de ácido metilsulfónico (mesilato) y las sales de ácido trifluorometanosulfónico.

Sales de ácido sulfónico alifático y sales de ácido sulfónico alifático fluorado preferidas son las sales alcalinas y las sales alcalinotérreas, preferiblemente las sales de litio, sodio, potasio o magnesio. Se prefieren las sales de litio, preferiblemente ácido metilsulfónico de litio (mesilato de litio) y trifluorometanosulfonato de litio (LiOTf, triflato de litio). También pueden usarse otras sales, por ejemplo las sales de escandio, tal como Sc(OTf)3 o de cobre tal como Cu(OTf)2 o de magnesio tal como Mg(OTf)2. Sin embargo, se prefiere la sal de litio y especialmente LiOTf.

Disolventes preferidos para llevar a cabo la reacción según la presente invención son disolventes orgánicos tales como benceno, tolueno, xilol o disolventes clorados, por ejemplo diclorometano, dicloroetano, cloroformo, clorobenceno o acetonitrilo y/o carbonato de propileno y/o disolventes relacionados. Se prefieren el tolueno y disolventes clorados. Se prefiere el uso de trifluorometanosulfonato de litio (LiOTf) en un disolvente clorado, preferiblemente en diclorometano, dicloroetano, cloroformo, clorobenceno y/o en un disolvente aromático como tolueno o xileno. Cada disolvente o mezcla de disolventes puede producir una selectividad diferente con respecto al isómero beta (isómero (3). Para el experto en la técnica no supone ningún problema optimizar el catalizador y/o el disolvente o la mezcla de disolventes con el fin de obtener la selectividad deseada en favor del isómero beta.

Se conoce en sí misma la síntesis de donadores de glucósidos tal como se define en el presente documento. El donador de glucósidos es preferiblemente un derivado de 1-halógeno, o 1-O-acilo, o un 1--alquilo, o un imidato, preferiblemente un derivado de imidato de triclorometilo, o un derivado de tioalquilo de un monosacárido u oligosacárido bloqueado, preferiblemente de una ribosa y/o 2-desoxirribosa bloqueada, en el que los grupos hidroxilo están bloqueándose mediante grupos protectores, es decir sustituyentes que pueden eliminarse. Tales compuestos y numerosos sustituyentes se conocen y pueden usarse dentro del alcance de la presente invención.

Dichos grupos protectores se seleccionan preferiblemente de alquil (CrCsJ-carbonilo, o fenilcarbonilo opcionalmente sustituido o bencilcarbonilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, dichos grupos protectores se seleccionan de alquil (CrC4)-carbonilo, o fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, como fenilcarbonilo, tolilcarbonilo, xililcarbonilo o bencilcarbonilo; y es preferiblemente acetilo o p-cloro-fenilcarbonilo.

Los sustituyentes 1--acilo, 1--alquilo, 1-halógeno, 1-imidato o 1-tioalquilo unidos al monosacárido u oligosacárido bloqueado son preferiblemente sustituyentes... [Seguir leyendo]

1. Método de producción de un compuesto de nucleósido libre, con la condición de que se excluye el compuesto 2- desoxi-5-azacitidina (decitabina), haciendo reaccionar un donador de glucósidos, preferiblemente un derivado de 1- halógeno o 1--acilo, 1--alquilo, o un imidato, preferiblemente un imidato de triclorometilo, o un derivado de tioalquilo, preferiblemente un derivado de tiometilo de un monosacárido u oligosacárido bloqueado, preferiblemente derivados de ribosa y 2-desoxirribosa, estando dicho monosacárido u oligosacárido bloqueado mediante grupos protectores que pueden eliminarse, con una base de nucleósido protegida, en un disolvente anhidro adecuado y en presencia de un catalizador, mediante lo cual se obtiene un compuesto de nucleósido bloqueado, y eliminando los grupos protectores de dicho compuesto de nucleósido bloqueado con el fin de obtener el compuesto de nucleósido libre, caracterizado porque dicho catalizador es una sal de un ácido sulfónico alifático o una sal de un ácido sulfónico alifático fluorado.

2. Método de producción de un compuesto de nucleósido bloqueado, con la condición de que se excluye el compuesto bloqueado de 2-desoxi-5-azacitidina (decitabina), haciendo reaccionar un donador de glucósidos, preferiblemente un derivado de 1-halógeno o 1-O-acilo, 1--alquilo, o un imidato, preferiblemente un imidato de triclorometilo, o un derivado de tioalquilo, preferiblemente un derivado de tioalquilo de un monosacárido u oligosacárido bloqueado, preferiblemente derivados de ribosa y 2-desoxirribosa, estando dicho monosacárido u oligosacárido bloqueado mediante grupos protectores que pueden eliminarse, con una base de nucleósido protegida, en un disolvente anhidro adecuado y en presencia de un catalizador, mediante lo cual se obtiene un compuesto de nucleósido bloqueado, caracterizado porque dicho catalizador es una sal de un ácido sulfónico alifático o una sal de un ácido sulfónico alifático fluorado.

3. Método según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el catalizador usado en dicha reacción es una sal de ácido metilsulfónico o de ácido etilsulfónico, o una sal de ácido trifluorometanosulfónico, ácido pentafluoroetilsulfónico o ácido heptafluoropropilsulfónico.

4. Método según la reivindicación 3, caracterizado porque el catalizador es una sal de ácido metilsulfónico y/o una sal de ácido trifluorometanosulfónico.

5. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, caracterizado porque el catalizador es una sal alcalina o una sal alcalinotérrea, preferiblemente una sal de litio, sodio, potasio o magnesio, preferiblemente una sal de litio.

6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el catalizador es ácido metilsulfónico de litio y/o trifluorometanosulfonato de litio.

7. Método según la reivindicación 1-4, caracterizado porque el catalizador se escoge de las sales que comprenden sales de escandio, preferiblemente Sc(OTf)3, o de cobre, preferiblemente Cu(OTf)2, o de magnesio, preferiblemente Mg(OTf)2.

8. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el disolvente para llevar a cabo la reacción se escoge del grupo que comprende disolventes orgánicos, preferiblemente benceno, tolueno, xileno, o disolventes clorados, preferiblemente diclorometano, dicloroetano, cloroformo, clorobenceno o tolueno, xilol o acetonitrilo, carbonato de propileno y disolventes relacionados.

9. Método según la reivindicación 8, caracterizado porque el disolvente para llevar a cabo la reacción se escoge de disolventes orgánicos, preferiblemente tolueno y xileno, y disolventes clorados, preferiblemente de disolventes clorados.

1. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el catalizador es trifluorometanosulfonato de litio y el disolvente se escoge de disolventes orgánicos, preferiblemente tolueno y xileno, y disolventes clorados, preferiblemente diclorometano, dicloroetano, cloroformo y/o clorobenceno.

11. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, caracterizado porque los grupos protectores de monosacáridos u oligosacáridos bloqueados se seleccionan de alquil (i-C8)-carbonilo, o fenilcarbonilo opcionalmente sustituido o bencilcarbonilo opcionalmente sustituido, preferiblemente de alquil (Ci-C4)-carbonilo o fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilcarbonilo, tolilcarbonilo, xililcarbonilo o bencilcarbonilo; y preferiblemente es acetilo o p-clorofenilcarbonilo.

12. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque los sustituyentes 1--acilo, 1-- alquilo y 1-halógeno unidos al monosacárido u oligosacárido bloqueado son preferiblemente sustituyentes de fórmulas -O-acilo (CrC8), -O-alquilo (CrC8) o halógeno, preferiblemente cloro.

13. Método según la reivindicación 12, caracterizado porque los sustituyentes 1--acilo, 1--alquilo y 1-halógeno son -O-acilo (C1-C4), -O-alquilo (C1-C4) o cloro, preferiblemente --C()CH3 o cloro, preferiblemente cloro.

14. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque los monosacáridos u oligosacáridos bloqueados se derivan de ribosa, 2-desoxirribosa, arabinosa y glucosa, y en el que preferiblemente todos los grupos hidroxilo libres están bloqueados con grupos protectores conocidos, preferiblemente con los grupos bloqueadores seleccionados de alquil (Ci-C8)-carbonilo, o fenilcarbonilo opcionalmente sustituido o bencilcarbonilo

opcionalmente sustituido.

15. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque la base de nucleósido protegida se protege mediante un grupo protector que puede eliminarse conocido en sí mismo, y se protege preferiblemente mediante un grupo trimetilsililo (TMS).

16. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque la base de nucleósido es del grupo uracilo, citosina, preferiblemente 5-azacitosina, 6-azauracilo, 2-tio-6-azauracilo, timina y guanina, o un derivado de halógeno, preferiblemente derivados de flúor de la misma.

17. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque en el nucleósido obtenido, el

residuo de azúcar está enlazado al átomo de nitrógeno para formar un beta-glucósido.