DERIVADOS SUSTITUIDOS DE INDENO-(1,2-C)ISOQUINOLINA Y METODOS DE USO DE LOS MISMOS.

Un compuesto de la fórmula:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US02/27585.

Solicitante: INOTEK PHARMACEUTICALS CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 100 CUMMINGS CENTER,BEVERLY, MA 01915.

Inventor/es: SZABO, CSABA, VAN DUZER, JOHN H., SALZMAN,ANDREW,L, JAGTAP,PRAKASH,G, BALOGLU,ERKAN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 28 de Abril de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/435 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • A61K31/473 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. acridinas, fenantridinas.
  • A61K31/4741 A61K 31/00 […] › condensadas con sistemas cíclicos teniendo el oxígeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. derivados de la tubocurarina, noscapina, bicuculina.
  • A61K31/4743 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas cíclicos teniendo el azufre como heteroátomo de un ciclo.
  • A61K31/4745 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas cíclicos teniendo el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fenantrolinas (derivados de la yohimbina, vinblastina A61K 31/475; derivados de la ergolina A61K 31/48).
  • C07D221/18 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 221/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, teniendo un átomo de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo, no previstos por los grupos C07D 211/00 - C07D 219/00. › Sistemas cíclicos de cuatro o más ciclos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D491/04 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas orto-condensados.
  • C07D495/04 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
  • A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • A61K31/473 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. acridinas, fenantridinas.
  • A61K31/4741 A61K 31/00 […] › condensadas con sistemas cíclicos teniendo el oxígeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. derivados de la tubocurarina, noscapina, bicuculina.
  • A61K31/4743 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas cíclicos teniendo el azufre como heteroátomo de un ciclo.
  • A61K31/4745 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas cíclicos teniendo el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fenantrolinas (derivados de la yohimbina, vinblastina A61K 31/475; derivados de la ergolina A61K 31/48).
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07D221/18 C07D 221/00 […] › Sistemas cíclicos de cuatro o más ciclos.
  • C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07D491/04 C07D 491/00 […] › Sistemas orto-condensados.
  • C07D495/04 C07D 495/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Clasificación antigua:

  • A61K31/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
  • A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • C07D221/18 C07D 221/00 […] › Sistemas cíclicos de cuatro o más ciclos.

Fragmento de la descripción:

Derivados sustituidos de indeno-[1,2-c]isoquinolina y métodos de uso de los mismos.

1. Campo de la invención

La invención se refiere a Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina; composiciones que comprenden un Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina; y Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina para uso en métodos para tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad por reperfusión.

2. Antecedentes de la invención

Las enfermedades inflamatorias, tales como artritis, colitis, y diabetes autoinmune, se manifiestan típicamente en sí mismas como trastornos distintos de los asociados con enfermedades de reperfusión, v.g., derrame cerebral y ataque cardíaco, y pueden manifestarse en sí mismas como entidades diferentes. Sin embargo, pueden existir mecanismos subyacentes comunes entre estos dos tipos de trastornos. En particular, la enfermedad inflamatoria y la enfermedad por reperfusión pueden inducir la síntesis de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias que pueden, a su vez, dar como resultado la producción de radicales libres citotóxicos tales como óxido y superóxido nítricos. NO y el superóxido pueden reaccionar para formar peroxinitrito (ONOO-) (Szabó et al., Shock 6: 79-88, 1996).

La necrosis celular inducida por ONOO- observada en la enfermedad inflamatoria y en la enfermedad por reperfusión implica la activación de la enzima nuclear poli(ADP-ribosa)-sintetasa (PARS). Se cree que la activación de PARS es un paso importante en la muerte mediada por células observada en la inflamación y la enfermedad por reperfusión (Szabó et al., Trends Pharmacol. Sci. 19: 297-98, 1998).

Cierto número de inhibidores de PARS han sido descritos en la técnica. Véase, v.g. Banasik et al., J. Biol. Chem., 267:1569-75, 1992, y Banasik et al., Mol. Cell. Biochem., 138:185-97, 1994; WO 00/39104; WO 00/39070; WO 99/59975; WO 99/59973; WO 99/11649; WO 99/11645; WO 99/11644; WO 99/11628; WO 99/11623; WO 99/11311; WO 00/42040; Zhang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 278:590-98, 2000; White et al., J. Med. Chem., 43:4084-4097, 2000; Griffin et al., J. Med. Chem., 41:5247-5256, 1998; Shinkwin et al., Bioorg. Med. Chem., 7:297-308, 1999; y Soriano et al., Nature Medicine, 7:108-113, 2001. Los efectos adversos asociados con la administración de inhibidores de PARS han sido descritos en Milan et al., Science, 223: 589-591, 1984.

Derivados de indeno[1,2-c]isoquinolina han sido descritos previamente en la técnica. Por ejemplo, inhibidores citotóxicos de la topoisomerasa I no basados en camptotecina se consignan en Cushman et al., J. Med. Chem., 43: 3688-3698, 2000 y Cushman et al., J. Med. Chem., 42: 446-57, 1999; indeno[1,2-c]isoquinolinas han sido consignadas como agentes antineoplásticos en Cushman et al., WO 00/22537; y como inhibidores de neoplasmas en Hrbata et al., WO 93/05023.

Han sido consignadas síntesis de derivados de indeno[1,2-c]isoquinolina. Por ejemplo, véase Wawzonek et al., Org. Prep. Proc. Int. 14:163-8, 1982; Wawzonek et al., Can. J. Chem. 59:2833, 1981; Andoi et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 47:1014-17, 1974; Dusemund et al., Arch. Pharm (Weinheim, Ger.), 3 17:381-2, 1984; y Lal et al., Indian J. Chem., Sect. B, 38B:33-39, 1999.

Persiste, sin embargo, necesidad en la técnica de compuestos útiles para tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias o enfermedades de reperfusión.

3. Sumario de la invención

La invención está basada en parte en el descubrimiento de nuevos derivados tetracíclicos de benzamida sustituidos y sus efectos demostrados en el tratamiento de inflamación, muerte celular y en el tratamiento del choque y las enfermedades de reperfusión.

De acuerdo con ello, en un aspecto la invención incluye un compuesto de fórmula Ib, fórmula II o fórmula III, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo (un "Compuesto de Indeno[1,2-c]Isoquinolina") como se indica más adelante en la Descripción Detallada de la Invención.

Se proporciona también por la invención el uso de una cantidad eficaz de un Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina para la fabricación de un medicamento para tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad por reperfusión en un individuo.

En un aspecto adicional, la invención incluye también un método para fabricación de un Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina.


Los Compuestos de Indeno[1,2-c]Isoquinolina pueden utilizarse para tratar o prevenir una diversidad de afecciones y enfermedades, con inclusión de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad por reperfusión.

La invención incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad por reperfusión. La invención incluye un Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina cuando se proporciona como una sal hidratada, tal como una sal farmacéuticamente aceptable, o mezclas de las mismas.

Los detalles de la invención se exponen en la descripción adjunta siguiente. Métodos y materiales ilustrativos se describen a continuación. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares incluyen también el plural a no ser que el contexto dicte claramente otra cosa. A no ser que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que el que es entendido comúnmente por una persona con experiencia ordinaria en la técnica a la que pertenece esta invención.

4. Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona una nueva clase de Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina de acuerdo con la fórmula Ib, fórmula II y fórmula III, como se indica a continuación:

La invención se refiere a compuestos de fórmula Ib:


y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en donde:

R5 es O;

R6 es -H o C1-C4alquilo;

X es -CH2-, -CH(halo)-, -CH(OH)(CH2)n-, -O-, -NH-, -S- o -CH(NR11R12)-, en donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5;

R11 y R12 son independientemente hidrógeno o C1-C9alquilo, o N, R11 y R12 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;

R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C1-C5alquilo), -C1-C10alquilo, -haloalquilo, -C2-C10alquenilo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NH2, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5alquilo), -OC(O)(C1-C5alquilo), -NO2 o -A-B;

en donde A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4alquilo)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-;

B es -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -heterociclo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NZ1Z2, -alquilamino, -amino- dialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido-, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo) o -C(O)O-fenilo, cualesquiera de los cuales están insustituidos o sustituidos con uno o más de grupos-O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -C2-C10alquinilo,...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula:


o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R5 es O;

R6 es -H o C1-C4alquilo;

X es -CH2-, -CH(halo)-, -CH(OH)(CH2)n-, -O-, -NH-, -S- o -CH(NR11R12)-, en donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5;

R11 y R12 son independientemente hidrógeno o C1-C9alquilo, o N, R11 y R12 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;

R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C1-C5alquilo), -C1-C10alquilo, -haloalquilo, -C2-C10alquenilo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NH2, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5alquilo), -OC(O)(C1-C5alquilo), -NO2 o -A-B;

en donde A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4alquilo)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-;

B es -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -heterociclo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NZ1Z2, -alquilamino, -amino- dialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido-, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo) o -C(O)O-fenilo, cualesquiera de los cuales están insustituidos o sustituidos con uno o más de grupos-O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -C2-C10alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -C1-C5alquileno-C(O)O-C1-C5alquilo o -C1-C5alquileno-OC(O)-C1-C5alquilo; y

Z1 y Z2 son independientemente -H o -C1-C10alquilo, que está insustituido o sustituido con uno más de -halo, -OH o -NZ3Z4, en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o -C1-C5alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z1 y Z2 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;

en donde "arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2;

en donde "arilamido" hace referencia a un grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH2;

en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2;

en donde "alquilheterociclo" hace referencia a un grupo -C1-C5alquilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo -C1-C5alquilo se ha reemplazado con un heterociclo; y

en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo, que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C1-C5alquilo), -C(O)-(C1-C5alquilo), -NH-C(O)(C1-C4alquilo), -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2, -NH2, -aminoalqui- lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -C2-C10alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila- mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C1-C5alquileno-OC(O)-C1-C5alquilo, -C1-C5alquileno-C(O)O-C1-C5alquilo, o un heterociclo o -C3-C8carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C10alquilo, -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2 o -NH2;

con la salvedad de que el compuesto no es:



2. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es -CH2-, -CH(halo)-, -CH(OH)(CH2)n, -O-, -S-, o -CH(R11R12)-, en donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5.

3. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es -CH2-, -CH(halo)-, -CH(OH)(CH2)n-, -NH-, -S- o -CH(NR11R12)-, en donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5.

4. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es -CH(halo)-, -S- o -CH(NR11R12)-.

5. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R6 es -H.

6. Un compuesto de la fórmula:


o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R6 es -H;

R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C1-C5alquilo), -C1-C10alquilo, -haloalquilo, -C2-C10alquenilo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NH2, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5alquilo), -OC(O)(C1-C5alquilo), -NO2 o -A-B; en donde al menos uno de R1, R4 y R10 es distinto de hidrógeno;

A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4alquilo)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-;

-B es -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -heterociclo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NH2, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -C(O)O-fenilo o -NZ1Z2; y

Z1 y Z2 son independientemente -H o -C1-C10alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -OH o -NZ3Z4, en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o -C1-C5alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z1 y Z2 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;

en donde "arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2;

en donde "arilamido" hace referencia a un grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH2;

en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2;

en donde "alquilheterociclo" hace referencia a un grupo -C1-C5alquilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo -C1-C5alquilo se ha reemplazado con un heterociclo; y

en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C1-C5alquilo), -C(O)-(C1-C5alquilo), -NH-C(O)(C1-C4alquilo), -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2, -NH2, -aminoalqui- lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -C2-C10alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila- mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C1-C5alquileno-OC(O)-C1-C5alquilo, -C1-C5alquileno-C(O)O-C1-C5alquilo, o un heterociclo o -C3-C8carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C10alquilo, -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2 o -NH2;

con la salvedad de que el compuesto no es:


7. Un compuesto de la fórmula:


o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X es -CH2- u-O-;

R2 y R3 son independientemente -hidrógeno, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-(C1-C5 alquilo), -C1-C3alquilo, -NO2, -NH2, -CONH2, -C(O)OH, -OC(O)-C1-C5alquilo o -C(O)O-(C1-C5 alquilo);

R8 y R9 son independientemente -hidrógeno o -A-B;

A es -SO2-, -SO2NH- o -NHCO-;

B es -C1-C3-alquilo, -NZ1Z2, -heterociclo o -alquilamino, insustituido o sustituido cada uno con uno o más de -alcanol, -alquilamino, -aminoalquilo, -aminodialquilo o -heterociclo, insustituido o sustituido cada uno con -C1-C10alquilo o -alcanol; y

Z1 y Z2 son independientemente -hidrógeno o -C1-C8alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -hidroxi o -NZ3Z4, en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o -C1-C3alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -hidroxi o -NH2, o N, Z3 y Z4 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica, o N, Z1 y Z2 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;

en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2; y

en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C1-C5alquilo), -C(O)-(C1-C5alquilo), -NH-C(O)(C1-C4alquilo), -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2, -NH2, -aminoalqui- lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -C2-C10alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila- mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C1-C5alquileno-OC(O)-C1-C5alquilo, -C1-C5alquileno-C(O)O-C1-C5alquilo, o un heterociclo o -C3-C8carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C10alquilo, -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2 o -NH2;

con la salvedad de que el compuesto no es:


8. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 7, en donde X es -CH2-.

9. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 7, en donde X es -O-.

10. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R8 es -hidrógeno y R9 es -A-B, o R8 es -A-B y R9 es -hidrógeno.

11. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 7, en donde:

a) R3, R8 y R9 son -hidrógeno y R2 es -A-B, en donde A es -NHC(O)-; o

b) R2, R8 y R9 son -hidrógeno y R3 es -A-B, en donde A es -NHC(O)-.

12. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en donde A es -SO2- y B es -NZ1Z2.

13. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 12, en donde Z1 y Z2 son independientemente -hidrógeno o -C1-C5alquilo, insustituido o sustituido con -hidroxi o -NZ3Z4, o, considerados juntos, -NZ1Z2 forman una amina heterocíclica.

14. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 13, en donde Z3 y Z4 son independientemente -hidrógeno o -C1-C3alquilo, insustituido o sustituido con -hidroxi o -NH2, o, considerados juntos, -NZ3Z4 forman una amina heterocíclica.

15. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 14, en donde N, Z3 y Z4 considerados juntos forman un grupo piperidina o morfolina insustituido, o un grupo piperazina, pirrolidina o imidazol que puede estar insustituido o sustituido con -NH-(C1-C5alquilo), o -NH-C(O)(C1-C5alquilo).

16. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 13, en donde -NZ1Z2 o -NZ3Z4 es un heterociclo, insustituido o sustituido con -C1-C5alquilo, -alcanol o -alquilamino.

17. Un compuesto que tiene la estructura:


o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Un compuesto que tiene la estructura:


o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, que tiene la estructura:





o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, que tiene la estructura:


o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. La sal mesilato del compuesto de acuerdo con la reivindicación 20.

22. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para uso en el tratamiento o la prevención de una afección médica o una enfermedad.

23. Un compuesto de la fórmula:


o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R5 es O;

R6 es -H o C1-C4alquilo;

X es -CH2-, -CH(halo)-, -CH(OH)(CH2)n-, -O-, -NH-, -S- o -CH(NR11R12)-, en donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5;

R11 y R12 son independientemente hidrógeno o C1-C9alquilo, o N, R11 y R12 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;

R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C1-C5alquilo), -C1-C10alquilo, -haloalquilo, -C2-C10alquenilo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NH2, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5alquilo), -OC(O)(C1-C5alquilo), -NO2 o -A-B;

en donde A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4alquilo)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-;

B es -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -heterociclo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NZ1Z2, -alquilamino, -amino- dialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido-, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo) o -C(O)O-fenilo, cualesquiera de los cuales están insustituidos o sustituidos con uno o más de grupos-O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -C2-C10alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -C1-C5alquileno-C(O)O-C1-C5alquilo o -C1-C5alquileno-OC(O)-C1-C5alquilo; y

Z1 y Z2 son independientemente -H o -C1-C10alquilo, que está insustituido o sustituido con uno más de -halo, -OH o -NZ3Z4, en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o -C1-C5alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z1 y Z2 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;

en donde "arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2;

en donde "arilamido" hace referencia a un grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH2;

en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2;

en donde "alquilheterociclo" hace referencia a un grupo -C1-C5alquilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo -C1-C5alquilo se ha reemplazado con un heterociclo; y

en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C1-C5alquilo), -C(O)-(C1-C5alquilo), -NH-C(O)(C1-C4alquilo), -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2, -NH2, -aminoalqui- lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -C2-C10alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila- mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C1-C5alquileno-OC(O)-C1-C5alquilo, -C1-C5alquileno-C(O)O-C1-C5alquilo, o un heterociclo o -C3-C8carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C10alquilo, -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2 o -NH2;

para uso en el tratamiento o la prevención de una afección médica o enfermedad.

24. Un compuesto de la fórmula:


o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R6 es -H;

R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C1-C5alquilo), -C1-C10alquilo, -haloalquilo, -C2-C10alquenilo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NH2, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5alquilo), -OC(O)(C1-C5alquilo), -NO2 o -A-B; en donde al menos uno de R1, R4 y R10 es distinto de hidrógeno;

A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4alquilo)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-;

B es -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -heterociclo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NH2, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -C(O)O-fenilo o -NZ1Z2; y

Z1 y Z2 son independientemente -H o -C1-C10alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -OH o -NZ3Z4, en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o -C1-C5alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z1 y Z2 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;

en donde "arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2;

en donde "arilamido" hace referencia a un grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH2;

en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2;

en donde "alquilheterociclo" hace referencia a un grupo -C1-C5alquilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo -C1-C5alquilo se ha reemplazado con un heterociclo; y

en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C1-C5alquilo), -C(O)-(C1-C5alquilo), -NH-C(O)(C1-C4alquilo), -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2, -NH2, -aminoalqui- lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -C2-C10alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila- mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C1-C5alquileno-OC(O)-C1-C5alquilo, -C1-C5alquileno-C(O)O-C1-C5alquilo, o un heterociclo o -C3-C8carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C10alquilo, -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2 o -NH2;

para uso en el tratamiento o la prevención de una afección médica o enfermedad.

25. Un compuesto de la fórmula:


o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X es -CH2- u-O-;

R2 y R3 son independientemente -hidrógeno, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-(C1-C5 alquilo), -C1-C3alquilo, -NO2, -NH2, -CONH2, -C(O)OH, -OC(O)-C1-C5alquilo o -C(O)O-(C1-C5 alquilo);

R8 y R9 son independientemente -hidrógeno o -A-B;

A es -SO2-, -SO2NH- o -NHCO-;

B es -C1-C3-alquilo, -NZ1Z2, -heterociclo o -alquilamino, insustituido o sustituido cada uno con uno o más de -alcanol, -alquilamino, -aminoalquilo, -aminodialquilo o -heterociclo, insustituido o sustituido cada uno con -C1-C10alquilo o -alcanol; y

Z1 y Z2 son independientemente -hidrógeno o -C1-C8alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -hidroxi o -NZ3Z4; en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o -C1-C3alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -hidroxi o -NH2, o N, Z3 y Z4 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica; o N, Z1 y Z2 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;

en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2; y

en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C1-C5alquilo), -C(O)-(C1-C5alquilo), -NH-C(O)(C1-C4alquilo), -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2, -NH2, -aminoalqui- lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -C2-C10alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila- mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C1-C5alquileno-OC(O)-C1-C5alquilo, -C1-C5alquileno-C(O)O-C1-C5alquilo, o un heterociclo o -C3-C8carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C10alquilo, -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2 o -NH2;

para uso en el tratamiento o la prevención de una afección médica o una enfermedad.

26. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 25, donde X es -CH2-.

27. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo el compuesto la fórmula:


para uso en el tratamiento o la prevención de una afección médica o enfermedad.

28. Una composición que comprende un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

29. Una composición de acuerdo con la reivindicación 28, para uso en el tratamiento o la prevención de una afección médica o enfermedad.

30. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, o una composición de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la afección médica o enfermedad es inflamación o una enfermedad inflamatoria.

31. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la afección médica o enfermedad es inflamación asociada con una enfermedad inflamatoria.

32. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la afección médica o enfermedad es inflamación asociada con cáncer.

33. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la reivindicación 30 ó 31, en donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria crónica en una articulación, enfermedad inflamatoria crónica de las encías, enfermedad inflamatoria intestinal, una enfermedad inflamatoria pulmonar, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, una inflamación sistémica del cuerpo o una enfermedad inflamatoria oftálmica.

34. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la inflamación sistémica del cuerpo es choque Gram-positivo, choque Gram-negativo, choque hemorrágico, choque anafiláctico, o choque inducido por quimioterapia del cáncer en respuesta a citoquinas pro-inflamatorias.

35. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la reivindicación 30, para uso en un humano.

36. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, o una composición de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la afección médica o enfermedad es:

(a) diabetes o una complicación diabética; o

(b) una lesión por reoxigenación resultante de trasplante de órganos; o

(c) enfermedad de Parkinson.

37. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, o una composición de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la afección médica o enfermedad es una enfermedad por reperfusión.

38. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la enfermedad por reperfusión es resultado de un infarto de miocardio, derrame cerebral o un procedimiento quirúrgico en donde el flujo sanguíneo en los vasos se bloquea intencionada o involuntariamente.

39. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la reivindicación 37, para uso en un humano.

40. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para uso en el tratamiento o la prevención de inflamación o una enfermedad inflamatoria.

41. Un compuesto de la fórmula:


o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R6 es -H o -C1-C4alquilo;

R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C1-C5alquilo), -C1-C10alquilo, -haloalquilo, -C2-C10alquenilo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NH2, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5alquilo), -OC(O)(C1-C5alquilo), -NO2 o -A-B; en donde al menos uno de R1, R4 y R10 es distinto de hidrógeno;

A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4alquilo)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-;

B es -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -heterociclo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NH2, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -C(O)O-fenilo o -NZ1Z2; y

Z1 y Z2 son independientemente -H o -C1-C10alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -OH o -NZ3Z4; en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o -C1-C5alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z1 y Z2 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;

en donde "arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2;

en donde "arilamido" hace referencia a un grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH2;

en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2;

en donde "alquilheterociclo" hace referencia a un grupo -C1-C5alquilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo -C1-C5alquilo se ha reemplazado con un heterociclo; y

en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C1-C5alquilo), -C(O)-(C1-C5alquilo), -NH-C(O)(C1-C4alquilo), -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2, -NH2, -aminoalqui- lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -C2-C10alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila- mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C1-C5alquileno-OC(O)-C1-C5alquilo, -C1-C5alquileno-C(O)O-C1-C5alquilo, o un heterociclo o -C3-C8carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C10alquilo, -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2 o -NH2;

para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria crónica de una articulación, una enfermedad inflamatoria crónica de las encías, una inflamatoria intestinal, una enfermedad inflamatoria pulmonar, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, una inflamación sistémica del cuerpo, una enfermedad inflamatoria oftálmica o inflamación asociada con una enfermedad inflamatoria.

42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en donde R6 es -H.

43. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 40 a 42, en donde la inflamación está asociada con una enfermedad inflamatoria.

44. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 40 a 42, en donde la inflamación está asociada con cáncer.

45. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 40 a 43, en donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria crónica de una articulación, una enfermedad inflamatoria crónica de las encías, una enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad inflamatoria pulmonar, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, una inflamación sistémica del cuerpo o una enfermedad inflamatoria oftálmica.

46. Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 41, 42 ó 45, en donde la inflamación sistémica del cuerpo es choque Gram-positivo, choque Gram-negativo, choque hemorrágico, choque anafiláctico, o choque inducido por quimioterapia del cáncer en respuesta a citoquinas pro-inflamatorias.

47. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 40 a 46, en donde el individuo a tratar es un humano.

48. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para uso en el tratamiento o la prevención de

(a) diabetes o una complicación diabética; o

(b) una lesión por reoxigenación resultante de trasplante de órganos; o

(c) enfermedad de Parkinson.

49. Un compuesto de la fórmula:


o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R6 es -H o -C1-C4alquilo;

R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C1-C5alquilo), -C1-C10alquilo, -haloalquilo, -C2-C10alquenilo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NH2, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5alquilo), -OC(O)(C1-C5alquilo), -NO2 o -A-B; en donde al menos uno de R1, R4 y R10 es distinto de hidrógeno;

A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4alquilo)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-;

B es -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -heterociclo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NH2, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -C(O)O-fenilo o -NZ1Z2; y

Z1 y Z2 son independientemente -H o -C1-C10alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -OH o -NZ3Z4; en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o -C1-C5alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z1 y Z2 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;

en donde "arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2;

en donde "arilamido" hace referencia a un grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH2;

en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2;

en donde "alquilheterociclo" hace referencia a un grupo -C1-C5alquilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo -C1-C5alquilo se ha reemplazado con un heterociclo; y

en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C1-C5alquilo), -C(O)-(C1-C5alquilo), -NH-C(O)(C1-C4alquilo), -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2, -NH2, -aminoalqui- lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -C2-C10alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila- mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C1-C5alquileno-OC(O)-C1-C5alquilo, -C1-C5alquileno-C(O)O-C1-C5alquilo, o un heterociclo o -C3-C8carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C10alquilo, -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2 o -NH2;

para uso en el tratamiento o la prevención de

(a) diabetes o una complicación diabética; o

(b) una lesión por reoxigenación resultante de trasplante de órganos; o

(c) enfermedad de Parkinson.

50. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, en donde R6 es -H.

51. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad por reperfusión.

52. Un compuesto de la fórmula:


o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R6 es -H o -C1-C4alquilo;

R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C1-C5alquilo), -C1-C10alquilo, -haloalquilo, -C2-C10alquenilo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NH2, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5alquilo), -OC(O)(C1-C5alquilo), -NO2 o -A-B; en donde al menos uno de R1, R4 y R10 es distinto de hidrógeno;

A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4alquilo)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-;

B es -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -heterociclo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NH2, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -C(O)O-fenilo o -NZ1Z2; y

Z1 y Z2 son independientemente -H o -C1-C10alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -OH o -NZ3Z4; en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o -C1-C5alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z1 y Z2 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;

en donde "arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2;

en donde "arilamido" hace referencia a un grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH2;

en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2;

en donde "alquilheterociclo" hace referencia a un grupo -C1-C5alquilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo -C1-C5alquilo se ha reemplazado con un heterociclo; y

en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C1-C5alquilo), -C(O)-(C1-C5alquilo), -NH-C(O)(C1-C4alquilo), -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2, -NH2, -aminoalqui- lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -C2-C10alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila- mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C1-C5alquileno-OC(O)-C1-C5alquilo, -C1-C5alquileno-C(O)O-C1-C5alquilo, o un heterociclo o -C3-C8carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C10alquilo, -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2 o -NH2;

para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad por reperfusión.

53. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 52, en donde R6 es -H.

54. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 51 a 53, en donde la enfermedad por reperfusión es consecuencia de un infarto de miocardio, derrame cerebral o un procedimiento quirúrgico en el cual el flujo sanguíneo en los vasos se bloquea intencionada o involuntariamente.

55. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 48 a 54, en donde el individuo a tratar es un humano.

56. Uso de un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para inhibir la poli(ADP-ribosa)sintetasa en una célula en vitro.

57. Uso de un compuesto de la fórmula:


o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R6 es -H o -C1-C4alquilo;

R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C1-C5alquilo), -C1-C10alquilo, -haloalquilo, -C2-C10alquenilo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NH2, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5alquilo), -OC(O)(C1-C5alquilo), -NO2 o -A-B; en donde al menos uno de R1, R4 y R10 es distinto de hidrógeno;

A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4alquilo)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-;

B es -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -heterociclo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NH2, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -C(O)O-fenilo o -NZ1Z2; y

Z1 y Z2 son independientemente -H o -C1-C10alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -OH o -NZ3Z4; en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o -C1-C5alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z1 y Z2 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;

en donde "arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2;

en donde "arilamido" hace referencia a un grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH2;

en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2;

en donde "alquilheterociclo" hace referencia a un grupo -C1-C5alquilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo -C1-C5alquilo se ha reemplazado con un heterociclo; y

en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C1-C5alquilo), -C(O)-(C1-C5alquilo), -NH-C(O)(C1-C4alquilo), -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2, -NH2, -aminoalqui- lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -C2-C10alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila- mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C1-C5alquileno-OC(O)-C1-C5alquilo, -C1-C5alquileno-C(O)O-C1-C5alquilo, o un heterociclo o -C3-C8carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C10alquilo, -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2 o -NH2;

para la inhibición de poli(ADP-ribos)sintetasa en una célula en vitro.

58. Un uso de acuerdo con la reivindicación 57, en donde R6 es -H.

59. Un método de fabricación de un compuesto que tiene la fórmula:


 

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