Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)

Derivados de pirazinona sustituidos como antagonistas de los adrenorreceptores a_2C.

Campo de la invención

La presente invención concierne a derivados de pirazinona sustituidos que tienen actividad antagonista selectiva de los adrenoceptores alfa_2C así como actividad de inhibición de la reabsorción de 5-HT. La misma se refiere adicionalmente a su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamento, especialmente para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

Antecedentes de la invención

Los receptores adrenérgicos forman la interfaz entre las catecolaminas endógenas epinefrina y norepinefrina y una extensa red de células diana en el cuerpo para mediar los efectos biológicos del sistema nervioso simpático. Los mismos se dividen en tres subcategorías principales, a₁, a₂ y ß. Hasta la fecha, se han clonado 9 subtipos de receptor adrenérgico distintos de varias especies: a_1A, a_1B, a_1D, a_2A, a_2B, a_2C, ß₁, ß₂ y ß₃ (Hieble, J.P.; et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 3415-3444). Los ligandos a₂ disponibles tienen solamente una selectividad de subtipo marginal. Un factor de complicación es que los ligandos de los adrenoceptores a₂, que son imidazoles o imidazolinas, se fijan también con afinidad moderada a alta a sitios de fijación de imidazolina no adrenoceptores.

Los tres subtipos de adrenoceptores a₂ comparten muchas propiedades comunes. Existen receptores acoplados a proteína G con siete dominios transmembranales de la subfamilia de fijación de aminas. Los tres subtipos están acoplados al sistema de señalización Gi/o, inhibiendo la actividad de la adenilato-ciclasa, la apertura de canales de Ca²⁺ regulados por voltaje y la apertura de canales K⁺. Los tres receptores son codificados por genes distintos (Bylund, D. B.; et al. Pharmacol. Rev. 1994, 46, 121-136 y Hieble, J. P. et al. Pharmacol. Commun. 1995, 6, 91-97), localizados en diferentes cromosomas; en los humanos, el gen para a_2A se encuentra en el cromosoma 10, el gen a_2B en el cromosoma 2 y el gen a_2C en el cromosoma 4. Los subtipos están bien conservados en todas las especies de mamíferos. En ratas y ratones, sin embargo, existe una sustitución de un solo aminoácido que reduce la afinidad del adrenoceptor a_2A de roedor para los antagonistas a₂ clásicos yohimbina y rauwolscina. El consenso general es que este denominado subtipo de adrenoceptor a_2D representa el homólogo de roedor del subtipo a_2A humano.

Los subtipos de adrenoceptores a₂ están distribuidos de modo diferente en células y tejidos, dotando claramente a los receptores con funciones fisiológicas y perfiles de actividad farmacológica diferentes. Las diferentes regiones reguladoras en los genes receptores y las diferentes estructuras proteínicas confieren también propiedades reguladoras diferentes a los tres receptores, tanto en lo que respecta a la síntesis de los receptores como a los sucesos posteriores a la traducción.

Los receptores a₂-adrenérgicos se caracterizaron inicialmente como receptores presinápticos que sirven como partes de un bucle de realimentación negativo para regular la liberación de norepinefrina. Se observó pronto que los adrenoceptores a₂ no están restringidos a localizaciones presinápticas sino que tienen también funciones postsinápticas. El adrenoceptor a_2A es el receptor presináptico inhibidor principal (autorreceptor) que regula la liberación de norepinefrina por las neuronas simpáticas como parte de un bucle de realimentación. Se encontró que el adrenoceptor a_2C funciona como un regulador presináptico adicional en todos los tejidos nerviosos centrales y periféricos investigados. Sin embargo, las contribuciones relativas de los receptores a_2A y a_2C diferían entre los nervios centrales y periféricos, siendo el subtipo a_2C más prominente en las terminaciones nerviosas simpáticas que en las neuronas adrenérgicas centrales (Philipp, M. et al. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comput. Physiol. 2002, 283, R287-R295 y Kable, J. W. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 1-7). El adrenoceptor a_2C es particularmente adecuado para controlar la liberación de neurotransmisores a frecuencias de potencial de acción bajas. En contraste, el adrenoceptor a_2A parece operar fundamentalmente a frecuencias de estimulación altas en los nervios simpáticos y puede ser responsable por tanto de controlar la liberación de norepinefrina durante la activación simpática máxima (Bucheler, M.M. et al. Neuroscience 2002, 109, 819-826). Los adrenoceptores a_2B están localizados en las células postsinápticas para mediar los efectos de las catecolaminas liberadas por los nervios simpáticos, v.g. la vasoconstricción. Los receptores adrenérgicos a₂ no sólo inhiben la liberación de sus propios neurotransmisores sino que pueden regular también la exocitosis de cierto número de otros neurotransmisores en el sistema nervioso central y el periférico. En el cerebro, los adrenoceptores a_2A y a_2C pueden inhibir la liberación de dopamina en los ganglios basales así como la secreción de serotonina en el hipocampo o rodajas de córtex cerebral de ratón. En contraste, el efecto inhibidor de los agonistas adrenoceptores a₂ sobre la motilidad gastrointestinal estaba mediado exclusivamente por el subtipo a_2A. Parte de las diferencias funcionales entre los receptores a_2A y a_2C puede explicarse por sus distintos patrones de localización subcelular. Cuando se expresan en fibroblastos de rata, los adrenoceptores a_2A y a_2B están direccionados a la membrana plasmática. Una vez estimulados por el agonista, solamente los adrenoceptores a_2B se internalizan de modo reversible en endosomas. Los adrenoceptores a_2C están localizados fundamentalmente en un compartimiento de la membrana intracelular, desde el cual los mismos pueden translocarse a la superficie celular después de exposición a temperatura baja (véase entre otros Docherty J. R. et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 361, 1-15).

La creación de ratones manipulados genéticamente que carecen de o sobreexpresan subtipos de adrenoceptores a₂ ha proporcionado información importante acerca de la comprensión de las funciones específicas de subtipo (MacDonald, E. et al., Trends Pharmacol. Sci. 1997, 18, 211-219). El examen del fenotipo de estas variedades de ratones demostró que el subtipo a_2A es responsable de la inhibición de la liberación de neurotransmisores por los nervios simpáticos centrales y periféricos y de la mayoría de los efectos mediados centralmente de los agonistas a₂. El subtipo a_2B es fundamentalmente responsable de las respuestas hipertensivas periféricas iniciales suscitadas por los agonistas a₂ y toma parte en la hipertensión inducida por la sal (Link et al., Science, 1996, 273, 803-805 y Makaritsis, K.P. et al., Hypertension 1999, 33, 14-17).

La clarificación del papel fisiológico del subtipo a_2C resultó más difícil. A pesar de una distribución bastante amplia en el CNS, su papel no parecía crítico en la mediación de los efectos cardiovasculares de los agonistas a₂ no selectivos. Se ha sugerido su participación en la hipotermia inducida por la dexmedetomidina y en la hiperlocomoción inducida por D-anfetamina (Rohrer D.K. et al. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, 38, 351-373). Otra respuesta potencialmente importante mediada por el adrenoceptor a_2C es la constricción de las arterias cutáneas, que conduce a una reducción en el flujo sanguíneo cutáneo (Chotani, M.A. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004, 286, 59-67). Estudios recientes realizados sobre ratones doblemente silenciados han sugerido que el adrenoceptor a_2C se expresa también al nivel presináptico donde, junto con a_2A, participa activamente en el control de la liberación de neurotransmisores. Mientras que el adrenoceptor a_2A es particularmente eficiente...

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)

una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base de la misma, una forma estereoquímicamente isómera de la misma, una forma de N-óxido de la misma o una sal de amonio cuaternario de la misma, en donde:

en donde

A es un átomo de nitrógeno o de carbono;

m es un número entero igual a cero 1 ó 2;

X¹, X² son cada uno, independientemente uno de otro, un enlace covalente, un radical hidrocarbonado (C_1-8) saturado o insaturado, en donde una o más unidades bivalentes -CH₂- y/o una o más unidades monovalentes CH₃ pueden estar reemplazadas opcionalmente por una unidad fenilo respectiva bivalente o monovalente; y en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un radical seleccionado del grupo de oxo; (C_1-3)alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di((C_1-3)alquil)amino; carboxi; y tio;

Q¹, Q² son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; -NR¹R²; Pir; -OR³ y Het; en donde dos radicales -OR³ pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente -O-(CH₂)_r-O- en donde r es un número entero igual a 1, 2 ó 3;

R¹ y R² son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo; alquilcarbonilo; alquenilcarbonilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; alquilsulfonilo; arilcarbonilo; ariloxialquilo; arilalquilcarbonilo; arilsulfonilo; Het; Het-alquilo; Het-alquilcarbonilo; Het-carbonilo; Het-carbonilalquilo; alquil-NR^aR^b; carbonil-NR^aR^b; carbonilalquil-NR^aR^b; alquilcarbonil-NR^aR^b; y alquilcarbonilalquil-NR^aR^b; en donde R^a y R^b se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y alquil-NR^cR^d, en donde R^c y R^d son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo;

alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada radical está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de oxo; (C_1-3)alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; carboxi; y tio;

alquenilo es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o más enlaces dobles;

alquinilo es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o más enlaces triples; y

arilalquilo es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o más grupos CH₃ reemplazados por fenilo.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque V se selecciona del grupo de radicales (z-1), (z-2), (z-3), (z-4), (z-5) y (z-6):

3. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque A es un átomo de carbono, m es cero y R⁴ es hidrógeno.

4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el resto -CH₂-Y- está unido a V por el átomo designado por "a".

5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R⁵ es cloro.

6. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque cada uno de X¹ y X², independientemente uno de otro, se seleccionan del grupo de un enlace covalente; -CH₂-; -CH₂CH₂-; -CH₂CH₂CH₂-; -CH₂CH₂CH₂CH₂-; -CH₂CH=CHCH₂-; -CH₂C=CCH₂-; -CH(CH₃)CH(CH₃)-; -C(=O)CH₂-; -C(=O)CH₂CH₂-; -C(=O)CH₂CH₂CH₂-; -CH₂C(=O)-; -CH₂CH₂C(=O)-; -CH₂CH₂CH₂C(=O)-; -CH₂CH₂CH₂CH₂C(=O)-; -CH₂CH₂C(=O)CH₂-; -C₆H₄-; -CH₂C₆H₄-; -CH₂CH₂C₆H₄-; -CH₂CH₂CH₂C₆H₄-; -C₆H₄CH₂-; -C₆H₄CH₂CH₂-; -C₆H₄CH₂CH₂CH₂-; -CH₂C₆H₄CH₂-; -CH₂CH₂C₆H₄CH₂CH₂-; -C₆H₄C(=O)-; -C₆H₄CH₂C(=O)-; -C₆H₄CH₂CH₂C(=O)-; y -CH₂CH₂C(=O)C₆H₄-.

7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque cada uno de X¹ y X², independientemente uno de otro, se seleccionan del grupo de un enlace covalente: -CH₂-; -CH₂CH₂-; -CH₂CH₂CH₂-; -CH₂CH₂CH₂CH₂-; -CH₂CH=CHCH₂-; -CH₂C=CCH₂-; -CH₂C(=O)-; -CH₂CH₂C(=O)-; -CH₂CH₂CH₂C(=O)-; -CH₂CH₂CH₂CH₂C(=O)-; -C₆H₄-; -CH₂C₆H₄-; -CH₂CH₂CH₂C₆H₄-; -C₆H₄CH₂-; -CH₂C₆H₄CH₂-; -C₆H₄C(=O)-; -C₆H₄CH₂C(=O)-; -C₆H₄CH₂CH₂C(=O)-; y -CH₂CH₂C(=O)C₆H₄-.

8. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque uno o más átomos de hidrógeno en cada uno de X¹ y X² están reemplazados opcionalmente por un radical seleccionado del grupo de oxo; (C_1-3)alquiloxi; halo; ciano; nitro; y formilo.

9. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque X¹ es un enlace covalente, Q¹ es hidrógeno y p es 1.

10. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R¹ y R² son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo; alquilcarbonilo; alquenilcarbonilo; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; arilcarbonilo; ariloxialquilo; arilalquilcarbonilo; Het-alquilo; Het-alquilcarbonilo; Het-carbonilo; Het-carbonilalquilo; alquil-NR^aR^b; carbonil-NR^aR^b; carbonilalquil-NR^aR^b; alquilcarbonil-NR^aR^b; y alquilcarbonilalquil-NR^aR^b; en donde cada uno de R^a y R^b se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y alquil-NR^cR^d, en donde R^c y R^d son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo.

11. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Pir es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X, seleccionados del grupo de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; imidazolilo; morfolinilo; isoindolilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 radicales seleccionados del grupo de hidroxi; halo, oxo; (C_1-3)alquilo; trifluorometilo; fenilo, bencilo, pirrolidinilo; y piridiniloxi.

12. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque Het es un radical heterocíclico seleccionados del grupo de piperidinilo; piperazinilo; triazolilo; piridinilo; pirimidinilo; morfolinilo; indolilo; furilo; tienilo; isoxazolilo; tiazolilo; tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; quinolinilo; isoquinolinilo; benzofuranilo; benzotienilo; y benzopiperidinilo; donde cada radical Het está sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de oxo; (C_1-3)alquilo; (C_1-3)alquilcarbonilo; e imidazolil-(C_1-3)alquilo.

13. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque arilo es fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes, independientemente cada uno de otro, seleccionados del grupo de (C_1-3)alquilo; halo y trifluorometilo.

14. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque:

X¹, X² se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de un enlace covalente; -CH₂-; -CH₂CH₂-; -CH₂CH₂CH₂-; -CH₂CH₂CH₂CH₂-; -CH₂CH=CHCH₂-; -CH₂C=CCH₂-; -CH₂C(=O)-; -CH₂CH₂C(=O)-; -CH₂CH₂CH₂C(=O)-; -CH₂CH₂CH₂CH₂C(=O)-; -C₆H₄-; -CH₂C₆H₄-; -CH₂CH₂CH₂C₆H₄-; -C₆H₄CH₂-; -CH₂C₆H₄CH₂-; -C₆H₄C(=O)-; -C₆H₄CH₂C(=O)-; -C₆H₄CH₂CH₂C(=O)-; y -CH₂CH₂C(=O)C₆H₄-; y en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un radical seleccionado del grupo de oxo; (C_1-3)alquiloxi; halo; ciano; nitro; y formilo;

Q¹, Q² son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; -NR¹R²; Pir; -OR³ y Het; en donde dos radicales -OR₃ pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente -O-(CH₂)_r-O- en donde r es un número entero igual a 1, 2 ó 3;

R¹, R² son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo; alquilcarbonilo; alquenilcarbonilo; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; arilcarbonilo; ariloxialquilo; arilalquilcarbonilo; Het-alquilo; Het-alquilcarbonilo; Het-carbonilo; Het-carbonilalquilo; alquil-NR^aR^b; carbonil-NR^aR^b; carbonilalquil-NR^aR^b; alquilcarbonil-NR^aR^b; y alquilcarbonilalquil-NR^aR^b; en donde R^a y R^b se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y alquil-NR^cR^d, en donde R^c y R^d son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo;

alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada radical está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de oxo; (C_1-3)alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; carboxi; y tio;

alquenilo es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o más enlaces dobles;

alquinilo es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o más enlaces triples; y

arilalquilo es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o más grupos CH₃ reemplazados por fenilo.

15. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso como medicamento.

16. Composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

17. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende adicionalmente uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.

18. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 y 17, caracterizada porque se encuentra en una forma adecuada para ser administrada por vía oral.

19. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

20. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.

21. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las cuales el antagonismo del receptor adrenérgico a₂, en particular antagonismo del receptor adrenérgico a_2C es de uso terapéutico.

22. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos de estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés asociados con depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos de la personalidad, trastornos esquizoafectivos, enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, afecciones de dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción, trastornos del estado de ánimo y disfunción sexual.

23. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en combinación con uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos de estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés asociados con depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos de la personalidad, trastornos esquizoafectivos, enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, afecciones de dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción, trastornos del estado de ánimo y disfunción sexual.