DERIVADOS DE AMINOPROPANOL.

Un compuesto de la fórmula I:

Derivados de aminopropanol.

La presente invención se relaciona con compuestos orgánicos, un proceso para su producción y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Más particularmente la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I:

en donde

cada uno de m y n, independientemente, es 1, 2 o 3;

X es O o un enlace directo;

R₁ es

- un fenilalquilo en donde el alquilo es una cadena de carbono (C_6-20) recta o ramificada; o

- un fenilalquilo en donde alquilo es una cadena de carbono (C_1-30) recta o ramificada en donde dicho fenilalquilo se sustituye en el residuo fenilo por

- una cadena de carbono (C_6-20) recta o ramificada opcionalmente sustituida por halógeno,

- una cadena alcoxi (C_6-20) recta o ramificada opcionalmente sustituida por halógeno,

- un alqueniloxi (C_6-20) recto o ramificado,

- fenilalcoxi, halofenilalcoxi, fenilalcoxialquilo, fenoxialcoxi o fenoxialquilo,

- cicloalquilalquilo sustituido por alquilo C_6-20,

- heteroarilalquilo sustituido por alquilo C_6-20,

- alquilo (C_6-20)heterocíclico o

- alquilo heterocíclico sustituido por alquilo C_2-20,

y en donde

el grupo funcional alquilo puede tener

- en la cadena de carbono, un enlace o un heteroátomo seleccionado de un enlace doble, un enlace triple, O, S, sulfinilo, sulfonilo, o NR₅, en donde R₅ es H, alquilo, aralquilo, acilo o alcoxicarbonilo, y

- como un sustituyente alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y

R₂ es

en donde cada uno de R₃ y R₄, independientemente, es H o alquilo C_1-4, en donde alquilo es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halógeno; en forma libre o en forma de sal.

Halógeno es F, Cl, Br o I. El alquilo o alcoxi puede ser de cadena recta o ramificada.

Cicloalquilo es preferiblemente cicloalquilo C_3-10, más preferiblemente cicloalquilo C_3-8 e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

El acilo puede ser un residuo R_y-CO- en donde R_y es alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-6, fenilo o fenil-alquilo C_1-4.

Cuando en los compuestos de la fórmula I se sustituye la cadena de carbono como R₁, se sustituye preferiblemente por halógeno, nitro, amino, hidroxi o carboxi. Cuando la cadena de carbono se interrumpe por un fenileno opcionalmente sustituido, la cadena de carbono preferiblemente es no sustituida. Cuando se sustituye el grupo funcional fenileno, se sustituye preferiblemente por halógeno, nitro, amino, metoxi, hidroxi o carboxi.

En los compuestos de la invención, se prefieren los siguientes significados individualmente o en cualquier subcombinación:

1. m y n son cada uno 1o 2, preferiblemente 1.

2. X es O.

3. R₁ es alquilo C_13-20, opcionalmente sustituido por nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y, más preferiblemente aquellos en donde R₁ es fenilalquilo sustituido por cadena de alquilo C_6-14 opcionalmente sustituida por halógeno y el grupo funcional alquilo es un alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido por hidroxi. Más preferiblemente, R₁ es fenil-alquilo C_1-6, por ejemplo fenil-alquilo C_1-6, por ejemplo fenil-alquilo C₂, sustituido en el fenilo por una cadena de alquilo C_6-14 recta o ramificada, preferiblemente recta. La cadena de alquilo puede estar en orto, meta o para, preferiblemente en para.

4. cada uno de R₃ y R₄ es H.

Un compuesto particularmente preferido es éster de mono-[2-hidroximetil-4-(4-octilfenil)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butilo] de ácido fosfórico.

Pueden existir los compuestos de la fórmula I en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición con por ejemplo ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato o sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato o bencenosulfonato; cuando R₃ o R₄ es H, R₂ también puede estar presente en forma de sal, por ejemplo una sal de amonio o sales con metales tales como sodio, potasio, calcio, zinc o magnesio, o una mezcla de los mismos. Los compuestos de la fórmula I y sus sales en formas de hidratos o solvatos también son parte de la invención.

Los compuestos de la fórmula I tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, y así se pueden obtener varios isómeros ópticos. La presente invención también abarca enantiómeros, racematos, diastereoisómeros y mezclas de los mismos. El átomo de carbono asimétrico central puede tener la configuración R o S. Más aún, cuando los compuestos de la fórmula I incluyen isómeros geométricos, la presente invención abarca compuestos cis, compuestos trans y mezclas de los mismos. Consideraciones similares aplican en relación con los materiales de partida que exhiben átomos de carbono asimétricos o enlaces insaturados como se mencionó anteriormente.

Un compuesto de la fórmula I se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II:

en donde m, n, X₁ R₁ y R₂ son como se define en la fórmula I; con un 1,2-dicarbaldehído aromático, por ejemplo benceno-1,2-dicarbaldehído, y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en la forma libre o de sal.

Se puede desarrollar el proceso de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo como se describe en los ejemplos.

Se puede obtener un compuesto de la fórmula II (por ejemplo una mezcla racémica del mismo) como se describe en la WO 02/18395 o WO 02/076995.

La WO 02/18395 describe la preparación de una mezcla racémica de un compuesto de la fórmula II, en donde se desarrolla una etapa de desprotección en los compuestos intermedios que están en sí mismos en una mezcla racémica. La WO 02/18395 no describe la separación de tales intermedios en los enantiómeros correspondientes, por ejemplo antes de remover los residuos de protección.

La presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula I o fórmula II, en donde más del 70% en peso del compuesto está en la forma del enantiómero S o más del 70% en peso del compuesto está en la forma del enantiómero R por ejemplo más del 90% está en la forma del enantiómero R o S. más preferiblemente más del 95% en peso, por ejemplo más del 99% en peso del compuesto está en la forma del enantiómero R o S. Así la invención puede relacionar al enantiómero R o S sustancialmente puro (por ejemplo el enantiómero S sustancialmente libre del enantiómero R o viceversa), preferiblemente el enantiómero S de un compuesto de la fórmula I o fórmula II. Se prefieren particularmente los enantiómeros R o S sustancialmente puros (por ejemplo más del 99% en peso), especialmente los enantiómeros S, de éster de mono-[2-amino-2-hidroximetil-4-(4-octil-fenil)-butilo] de ácido fosfórico (FTY720-fosfato) y éster de mono-[2-hidroximetil-4-(4-octil-fenil)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butilo] de ácido fosfórico.

Se prefieren generalmente los compuestos que tienen la siguiente configuración 3-dimensional:

Los enantiómeros...

1. Un compuesto de la fórmula I:

en donde

cada uno de m y n, independientemente, es 1, 2 o 3;

X es O o un enlace directo;

R₁ es

- un fenilalquilo en donde el alquilo es una cadena de carbono (C_6-20) recta o ramificada; o

- un fenilalquilo en donde alquilo es una cadena de carbono (C_1-30) recta o ramificada en donde dicho fenilalquilo se sustituye en el residuo fenilo por

- una cadena de carbono (C_6-20) recta o ramificada opcionalmente sustituida por halógeno,

- una cadena alcoxi (C_6-20) recta o ramificada opcionalmente sustituida por halógeno,

- un alqueniloxi (C_6-20) recto o ramificado,

- fenilalcoxi, halofenilalcoxi, fenilalcoxialquilo, fenoxialcoxi o fenoxialquilo,

- cicloalquilalquilo sustituido por alquilo C_6-20,

- heteroarilalquilo sustituido por alquilo C_6-20,

- alquilo heterocíclico (C_6-20) o

- alquilo heterocíclico sustituido por alquilo C-20,

y en donde

el grupo funcional alquilo puede tener

- en la cadena de carbono, un enlace o un heteroátomo seleccionado de un enlace doble, un enlace triple, O, S, sulfinilo, sulfonilo, o NR₅, en donde R₅ es H, alquilo, aralquilo, acilo o alcoxicarbonilo, y

- como un sustituyente alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y

R₂ es

en donde cada uno de R₃ y R₄, independientemente, es H o alquilo C_1-4, en donde alquilo es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halógeno;

en forma libre o en forma de sal.

2. Un proceso para producir un compuesto de las fórmulas I, de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

en donde m, n, X, R₁ y R₂ son como se define en la fórmula I,

con un 1,2-dicarbaldehído aromático, y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en la forma libre o de sal.

3. Un proceso para producir un compuesto de la fórmula II como se define en la reivindicación 2, en donde más del 70% del compuesto en peso está en la forma del enantiómero R o S que comprende las etapas de

i) obtener un compuesto de la fórmula III, IIIa o IIIb, en donde más del 70% del compuesto en peso está en la forma del enantiómero R o S

en donde n, m, X, R₁ y R₂ son como se definen en la reivindicación 1, R₆ es un grupo protector amino, y R₆' es un OH y grupo protector amino simultáneo,

ii) desproteger el enantiómero R o S de la fórmula III, IIIa o IIIb obtenido en la etapa i),

y, cuando se requiera, convertir los compuestos de la fórmula II obtenidos en forma libre en la forma de sal deseada, o viceversa.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3 en donde el compuesto de la fórmula II es éster de mono-[2-amino-2-hidroximetil-4-(4-octil-fenil)-butil] de ácido fosfórico o éster de mono-[2-hidroximetil-4-(4-octil-fenil)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butilo] de ácido fosfórico.

5. Un proceso para obtener un compuesto de la fórmula III, IIIa o IIIb, como se define en la reivindicación 3, en donde más del 70% del compuesto en peso está en la forma del enantiómero R o S que comprende separar el enantiómero S del enatiómero R en una mezcla racémica de un compuesto de la fórmula III, IIIa o IIb utilizando cromatografía o cromatografía en lecho móvil simulado con una fase estacionaria quiral basada en polisacárido.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5 en donde la fase estacionaria es la fase tipo amilosa.

7. Un proceso para obtener un compuesto de la fórmula III, IIIa o IIIb, como se define en la reivindicación 3, en donde más del 70% del compuesto en peso está en la forma del enantiómero R o S que comprende las etapas de

i) obtener un compuesto de la fórmula IV, IVa o IVb, en donde más del 70% del compuesto en peso está en la forma del enantiómero R o S

en donde n, m, X, R₁ son como se definen en la reivindicación 1,

R'₂ es

en donde cada uno de R₃' y R₄' es a grupo hidrolizable,

R₆ es un grupo protector amino, y R₆' es un OH y grupo protector amino simultáneo, y

ii) remover los grupos hidrolizables presentes en R'₂.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7 en donde R₃ y R₄' forman juntos un sistema cíclico.

9. Un método para separar los enantiómeros R y S de un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, que comprende separar los enantiómeros mediante cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) utilizando una fase de intercambio de ión quiral basado en carbamato de quinina o carbamato de quinidina.

10. Un método para determinar la cantidad de los isómeros R y/o S de un compuesto de la fórmula II como se define en la reivindicación 2 presente en una muestra, que comprende (a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II presente en la muestra con un 1,2-dicarbaldehído aromático para formar un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, y separar los isómeros R y S del compuesto de la fórmula I mediante HPLC.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 10 en donde el HPCL se hace utilizando una fase de intercambio de ión quiral basado en carbamato de quinina o carbamato de quinidina.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 10 o 11 en donde el compuesto de la fórmula II es éster de mono-[2-amino-2-hidroximetil-4-(4-octil-fenil)-butilo] de ácido fosfórico.

13. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 para monitorear la concentración sanguínea del enantiómero S.

14. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso como un producto farmacéutico.

15. El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar rechazo de trasplante agudo o crónico o enfermedades autoinmunes o inflamatorias mediadas por célula T en un sujeto en necesidad de tal tratamiento.

16. Un compuesto de la fórmula III, IIIa o IIIb:

en donde n, m, X, R₁ y R₂ son como se definen en la reivindicación 1, R₆ es un grupo protector amino y R₆' es un OH y grupo protector amino simultáneo; en donde más del 70% en peso del compuesto de la fórmula III, IIIa o IIIb está en la forma del enantiómero R o S en la forma libre o de sal.