Compuestos de fórmula (I):

Derivados de amidina de 2-heteroaril-quinazolinas y quinolinas; potentes analgésicos y agentes antiinflamatorios.

La presente invención se dirige a nuevas amidinas de 2-heteroaril-quinazolina y quinolinas, a un proceso para su preparación, a sus composiciones farmacéuticas y al uso de estos compuestos y sus composiciones farmacéuticas para el tratamiento del dolor y trastornos inflamatorios relacionados.

Antecedentes

A pesar de la investigación intensiva sobre los mecanismos neurobiológicos del dolor crónico, este sector terapéutico continúa siendo uno de los menos satisfactoriamente abarcados por los fármacos actuales. Más de un tercio de la población mundial sufre dolor persistente o recurrente, y el dolor sin tratar puede convertirse en auto-mantenido, porque el dolor tiene efectos inmunosupresores que hacen que los pacientes sean susceptibles a posteriores enfermedades (C.L. Stuky, Mechanisms of Pain, PNAS, 2001, 98, 11845). El dolor es definido por la entidad International Association for the Study of Pian (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press, 2002, 210) como "una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con el deterioro real o potencial de tejidos". Incluso aunque el dolor sea siempre subjetivo, sus causas o síndromes se pueden dividir en dos categorías, dolor fisiológico y dolor patológico o clínico. El dolor fisiológico es agudo y tiene una función protectoras que avisa de un deterioro potencial de tejidos, mientras que el dolor patológico es habitualmente crónico. El dolor patológico se puede dividir principalmente en dolor inflamatorio, un tipo de dolor más relacionado con el deterioro/inflamación de tejidos periféricos, y dolor neuropático.

El dolor neuropático se refiere clínicamente a un grupo de síndromes de dolores crónicos. Estos síndromes comparten la característica común de que están causados por un deterioro inicial de los nervios que posteriormente da lugar a un proceso sensorial anormal en el sistema nervioso central y periférico. Las condiciones del dolor neuropático son la consecuencia de un cierto número de enfermedades, por ejemplo, diabetes, cáncer, amputaciones y esclerosis múltiple.

El dolor inflamatorio afecta a cientos de millones de personas en el mundo. Aunque la artritis (siendo la artritis reumatoide y la osteoartritis la forma más común de artritis) es definida como una inflamación de las articulaciones, la característica principal con los pacientes presentes en consulta es el dolor crónico; e incluso aunque la artritis no es la única patología que puede dar lugar al dolor crónico, es bastante común y bastante representativa de este tipo de dolor.

La sensibilización periférica y la sensibilización central son dos mecanismos principales que subyacen en la generación del dolor patológico. Cuando se produce el deterioro de tejidos, se desarrolla una respuesta inflamatoria que activa mecanismos en los sistemas nervioso e inmune. Esto da lugar a un estado doloroso continuado. Durante la lesión e inflamación de tejidos, son liberados agentes sensibilizantes como prostaglandinas pro-inflamatorias (PEG₂), 5-HT, bradiquinina, histamina, ATP y citoquinas de las células inflamatorias y terminaciones nerviosas. Estos mediadores provocan la activación de canales de iones específicos a través de la excitación de neuronas nociceptivas periféricas, que se relacionan con la activación de quinasas intracelulares y dan lugar a una sensibilización periférica. La activación de nociceptores periféricos da lugar también a la actividad o el uso dependiente de la plasticidad neuronal en el CNS. Esta plasticidad modifica el rendimiento de la trayectoria nociceptiva aumentando y prolongando las respuestas a los estímulos periféricos posteriores. Estos cambios en la médula espinal, así como en el cerebro, se denominan sensibilización central. La sensibilización central desempeña una función principal para mantener elevada la sensibilidad al dolor y es responsable del dolor producido después de una herida por aportes aferentes del umbral bajo normalmente inocuo. Un mecanismo así de complejo para la inducción y el control de dolor puede explicar por qué el tratamiento de los estados de dolor todavía no ha encontrado una solución farmacológica satisfactoria.

Los fármacos opiáceos como la morfina son bien conocidos por su capacidad para producir una analgesia potente así como efectos secundarios no deseados, como tolerancia, dependencia física, supresión respiratoria y estreñimiento. Con el fin de identificar nuevos agentes para el tratamiento clínico del dolor, se han llevado a cabo varias aproximaciones farmacológicas alternativas en la última década, por ejemplo, los inhibidores COX-2 exhibieron una buena eficacia en el tratamiento del dolor inflamatorio, pero les faltaba eficacia en el tratamiento del dolor neuropático, además de que recientemente se han resaltado efectos secundarios no deseables que son un riesgo para la vida.

Los analgésicos disponibles para el tratamiento del dolor neuropático, por ejemplo, algún antidepresivo tricíclico (por ejemplo, amitriptilina) y unos pocos fármacos antiepilépticos (por ejemplo, gabapentina, lamotrigina y carabamazapina) son eficaces en algunos pacientes, sin embargo, hay todavía una gran necesidad de fármacos eficaces para el tratamiento del dolor neuropático.

Descripción de la invención

La presente invención comprende una nueva clase de compuestos, derivados de amidina de 2-heteroaril-quinazolinas y quinolinas de fórmula (I), útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de diversos estados de dolor como dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor de cáncer, dolor provocado por artritis y dolor visceral.

Los compuestos de la invención están dotados también de propiedades antiinflamatorias que actúan sobre la expresión y producción celular de diversos mediadores pro-inflamatorios como PGE₂ y citoquinas, por lo que pueden ser agentes farmacológicos útiles para el tratamiento de artritis, artritis reumatoide y osteoartritis, estados de inflamación intestinal como colitis ulcerosa y enfermedad de Chron.

Los compuestos de fórmula (I):

en la cual:

- X se selecciona independientemente entre un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno;

- Z e Y se seleccionan independientemente entre un átomo de oxígeno (-O-), un átomo de azufre (-S-) o los grupos: -CH₂-, -CHR₂-, -CH=, -CR₂=;

- Q se selecciona independientemente entre los grupos: -CH₂-, -CHR₂-, -CH=, -CR₂=, -CH₂-CH₂- o -CHR₂-CH₂-;

con la condición de que la combinación de los grupos Y, Z y Q da lugar a un heterociclo benzocondensado hexa-atómico o penta-atómico, preferentemente seleccionado entre 1,3-benzodioxol, 1,3-benzoditiol, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, benzotiofeno, 2,3-dihidrobenzotiofeno, 2H-3,4-dihidrobenzopirano, 2H-3,4-dihidrobenzotiopirano, [1,4]-benzodioxina y 2,3-dihidro-[1,4]benzodioxina-(1,4-benzodioxano);

R₁ se selecciona independientemente entre alquilo C₁-C₄ o cicloalquilo C₃-C₄; siendo el grupo alquilo C₁-C₄ una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, saturada o insaturada;

R₂ se selecciona independientemente entre alquilo C₁-C₄ y alcoxi (-OR₁).

Según esta invención, los compuestos de fórmula (I) pueden ser usados como la base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o como una forma de solvato o hidrato de esta sal.

Las sales de los compuestos de fórmula (I) son sales por adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos representativos y no limitativos de sales inorgánicas son: hidrocloruro, hidrobromuro, hidrogenosulfato y sulfato. Ejemplos representativos y no limitativos de sales orgánicas son: maleato, fumarato, oxalato, metanosulfonato, succinato, ascorbato y tartrato.

Para los compuestos de fórmula (I) son posibles tautómeros y la presente invención se dirige también a todos los tautómeros posibles de estos compuestos.

En otra realización, esta invención proporciona métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I).

En una realización adicional, esta...

1. Compuestos de fórmula (I):

en la cual:

- X se selecciona independientemente entre un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno;

- Z e Y se seleccionan independientemente entre un átomo de oxígeno (-O-), un átomo de azufre (-S-) o los grupos: -CH₂-, -CHR₂-, -CH=, -CR₂=;

- Q se selecciona independientemente entre los grupos: -CH₂-, -CHR₂-, -CH=, -CR₂=, -CH₂-CH₂- o -CHR₂-CH₂-;

con la condición de que la combinación de los grupos Y, Z y Q da lugar a un heterociclo benzocondensado hexa-atómico o penta-atómico, preferentemente seleccionado entre 1,3-benzodioxol, 1,3-benzoditiol, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, benzotiofeno, 2,3-dihidrobenzotiofeno, 2H-3,4-dihidrobenzopirano, 2H-3,4-dihidrobenzotiopirano, [1,4]-benzodioxina y 2,3-dihidro-[1,4]benzodioxina-(1,4-benzodioxano);

R₁ se selecciona independientemente entre alquilo C₁-C₄ o cicloalquilo C₃-C₄; siendo el grupo alquilo C₁-C₄ una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, saturada o insaturada;

R₂ se selecciona independientemente entre alquilo C₁-C₄ y alcoxi (-OR₁); estando los compuestos de fórmula (I) en forma de base libre o como su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que el sustituyente X es un átomo de nitrógeno y los sustituyentes Z, Q e Y se combinan para formar heterociclos escogidos entre 1,3-benzodioxol, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, 2H-3,4-dihidrobenzopirano, [1,4]-benzodioxina o 2,3-dihidro-[1,4]-benzodioxina.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que el sustituyente X es un átomo de carbono y los sustituyentes Z, Q e Y son combinados para formar heterociclos escogidos entre 1,3-benzodioxol, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, 2H-3,4-dihidrobenzopirano, [1,4]-benzodioxina y 2,3-dihidro-[1,4]-benzodioxina.

4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que el sustituyente X es un átomo de nitrógeno y los sustituyentes Z, Q e Y son combinados para formar heterociclos escogidos entre 1,3-benzoditiol, benzotiofeno y 2,3-dihidrobenzotiofeno.

5. Compuestos según la reivindicación 1, en los que el sustituyente X es un átomo de carbono y los sustituyentes Z, Q e Y son combinados para formar heterociclos escogidos entre 1,3-benzoditiol, benzotiofeno y 2,3-dihidrobenzotiofeno.

6. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable escogida entre hidrocloruro, hidrobromouro, hidrogenosulfato y sulfato, maleato, fumarato, oxalato, metanosulfonato, succinato, ascorbato o tartrato.

7. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la forma de solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

8. Uso de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para preparar un medicamento para el tratamiento farmacológico del dolor y trastornos inflamatorios relacionados.

9. Uso de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para preparar un medicamento para el tratamiento farmacológico del dolor agudo y crónico, como dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor de osteoartritis, dolor post-operatorio, dolor asociado con cáncer metastático, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética y post-herpética aguda, dolor neuropático y neuropatía diabética.

10. Uso de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para preparar un medicamento para el tratamiento farmacológico de acontecimientos inflamatorios de accionamiento inmune como artritis, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, trastornos inflamatorios de la vejiga urinaria, trastornos inflamatorios del tracto respiratorio o trastornos inflamatorios oculares.

11. Una composición farmacéutica que comprende, como sustancia activa, al menos uno de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 7, y que comprende adicionalmente ingredientes farmacéuticamente inactivos seleccionados entre el grupo que consiste en vehículos, aglutinantes, agentes para dar sabor, edulcorantes, disgregantes, conservantes, humectantes y sus mezclas, o ingredientes que faciliten la absorción transdermal o transmucosal o que permitan la liberación controlada de la sustancia activa a lo largo del tiempo.

12. Una composición farmacéutica, que comprende, como sustancia activa, al menos uno de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 7, para un uso parenteral que incluye un uso intravenoso, intramuscular, subcutáneo, intradermal e intra-articular y que comprende adicionalmente ingredientes farmacéuticamente inactivos seleccionados entre el grupo que consiste en vehículos que incluyen soluciones acuosas de vehículos, preferentemente solución salina o dextrosa y/o emulsiones aceitosas.

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11 y la reivindicación 12, para ser usada en el tratamiento farmacológico de estados patológicos asociados con dolor agudo y crónico, que incluye dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor de osteoartritis, dolor post-operatorio, dolor asociado con cáncer metastático, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética y post-herpética aguda, dolor neuropático y neuropatía diabética.

14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11 y la reivindicación 12, para ser usada en el tratamiento farmacológico de acontecimientos inflamatorios de accionamiento inmune que incluyen artritis, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, trastornos inflamatorios de la vejiga urinaria, trastornos inflamatorios del tracto respiratorio o trastornos inflamatorios oculares.

15. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 7, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III):

en las que X, Y, Z, Q, R₁ y R₂ son como se definieron en la reivindicación 1 y W se selecciona independientemente entre metoxi, etoxi, tiometilo o 2-naftiltiometilo;

siendo opcionalmente completada la conversión de un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (I) mediante la supresión de cualquier grupo protector presente.