DERIVADOS DE AMIDAS HETEROCICLICAS DE UTILIZACION COMO INHIBIDORES DE CITOQUINA.

Compuesto de fórmula (I):

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US03/11094.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMACEUTICALS INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 900 RIDGEBURY ROAD, P.O. BOX 368,RIDGEFIELD, CONNECTICUT 06877-.

Inventor/es: GAO,D. A.,BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA. INC, GOLDBERG,D. R.,BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA. INC, HAMMACH,A.,BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA. INC, HAO,M.-H.,BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA. INC, MOSS,N.,BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA. INC, QIAN,K. C.,BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA. INC, ROTH,G. P.,BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA. INC, SARKO,C. R.,BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA INC, SWINAMER,A. D.,BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA. INC, XIONG,Z.,BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA. INC, KAMHI,V. M.,BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA. INC.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 26 de Mayo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C311/08 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 311/00 Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfónicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07D209/42 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D307/85 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos en la posición 2.
  • C07D333/70 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › unidos en posición 2.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • A61K31/343 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con un carbociclo, p. ej. cumarano, bufuralol, bufenolol, clobenfurol, amiodarona.
  • A61K31/381 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de cinco eslabones.
  • A61K31/404 A61K 31/00 […] › Indoles, p. ej. pindolol.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07C311/08 C07C 311/00 […] › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07D209/42 C07D 209/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D307/85 C07D 307/00 […] › unidos en la posición 2.
  • C07D333/70 C07D 333/00 […] › unidos en posición 2.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación antigua:

  • A61K31/343 A61K 31/00 […] › condensados con un carbociclo, p. ej. cumarano, bufuralol, bufenolol, clobenfurol, amiodarona.
  • A61K31/381 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de cinco eslabones.
  • A61K31/404 A61K 31/00 […] › Indoles, p. ej. pindolol.
  • C07C311/08 C07C 311/00 […] › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07D209/42 C07D 209/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D307/85 C07D 307/00 […] › unidos en la posición 2.
  • C07D333/70 C07D 333/00 […] › unidos en posición 2.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Derivados de amidas heterocíclicas de utilización como inhibidores de citoquina.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a compuestos amida de fórmula (I):


en la que Ar1, Q, Y y R3-R6 de fórmula (I) se definen posteriormente. Los compuestos de la invención inhiben la producción de citoquinas implicadas en procesos inflamatorios y de esta manera resultan útiles para tratar enfermedades y condiciones patológicas que implican inflamación, tales como la enfermedad inflamatoria crónica. La presente invención se refiere asimismo a procedimientos para la preparación de estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.

Antecedentes de la invención

El factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleuquina-1 (IL-1) son entidades biológicas importantes a las que se hace referencia colectivamente como citoquinas proinflamatorias que desempeñan un papel en las enfermedades mediadas por citoquinas. Éstas, conjuntamente con varias otras moléculas relacionadas, median en la respuesta inflamatoria asociada al reconocimiento inmunológico de agentes infecciosos. La respuesta inflamatoria desempeña un papel importante en la limitación y control de las infecciones patogénicas.

También se asocian los niveles elevados de citoquinas proinflamatorias a varias enfermedades autoinmunológicas, tales como el síndrome del choque tóxico, la artritis reumatoide, la osteoartritis, la diabetes y la enfermedad intestinal inflamatoria (Dinarello C.A. et al., Rev. Infect. Disease 6:51, 1984). En estas enfermedades, la elevación crónica de la inflamación exacerba o provoca gran parte de la fisiopatología observada. Por ejemplo, el tejido sinovial reumatoide resulta invadido por células inflamatorias, resultando en destrucción de cartílago y hueso (Koch A.E. et al., J. Invest. Med. 43:28-38, 1995). Algunos estudios sugieren que los cambios inflamatorios mediados por las citoquinas podrían estar implicados en la patogénesis de las células endoteliales, incluyendo la restenosis tras la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) (Tashiro H. et al., Coron. Artery Dis. 12(2):107-13, marzo de 2001). Un enfoque terapéutico importante y aceptado para la intervención farmacológica potencial en estas enfermedades es la reducción de las citoquinas proinflamatorias tales como TNF (también denominada, en su forma secretada libre de células, como TNFa) e IL-1ß. En la actualidad varias terapias anticitoquina se encuentran en ensayo clínico. Se ha demostrado la eficacia de un anticuerpo monoclonal dirigido contra TNFa en varias enfermedades autoinmunológicas (Heath P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFa Antibody", IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, 24-25 de abril, 1997). Entre ellas se incluyen el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad de Cröhn y la colitis ulcerosa (Rankin E.C.C. et al., British J. Rheum. 35:334-342, 1997, y Stack W.A. et al., Lancet 349:521-524, 1997). Se cree que el anticuerpo monoclonal funciona mediante la unión a tanto TNFa soluble como a TNF unido a membrana.

Se ha construido un receptor de TNFa soluble que interactúa con TNFa. El enfoque es similar al descrito anteriormente para los anticuerpos monoclonales dirigidos contra TNFa; ambos agentes se unen a TNFa soluble, reduciendo de esta manera su concentración. Una versión de este constructo, denominado Enbrel (Immunex, Seattle, WA) recientemente demostró su eficacia en un ensayo clínico de fase III para el tratamiento de la artritis reumatoide (Brower et al., Nature Biotechnology 15:1240, 1997). Otra versión del receptor de TNFa, Ro45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ), ha demostrado su eficacia en diversos modelos animales de inflamación pulmonar alérgica y lesión pulmonar aguda. Ro45-2081 es una molécula quimérica recombinante construida a partir del receptor TNF humano de 55 kDa soluble fusionado con la región bisagra del gen de la IgG1 de cadena pesada y expresado en células eucarióticas (Renzetti et al., Inflamm. Res. 46:S143, 1997).

En un gran número de procesos patológicos se ha encontrado que IL-1 interviene como molécula efectora inmunológica. Se ha investigado el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) en ensayos clínicos humanos. Se ha demostrado su eficacia para el tratamiento de la artritis reumatoide (Antril, Amgen). En un ensayo clínico de fase III humano, IL-1ra redujo la tasa de mortalidad en pacientes con síndrome de choque séptico (Dinarello, Nutrition 11:492, 1995). La osteoartritis es una enfermedad progresiva lenta caracterizada por la destrucción del cartílago articular. Se detecta IL-1 en líquido sinovial y en la matriz de cartílago de las articulaciones osteoartríticas. Se ha demostrado que los antagonistas de IL-1 reducen la degradación de los componentes de la matriz de cartílago en una diversidad de modelos experimentales de la artritis (Chevalier, Biomed. Pharmacother. 51:58, 1997). El óxido nítrico (NO) es un mediador de la homeostasis cardiovascular, la neurotransmisión y la función inmunológica; recientemente se ha demostrado que presenta importantes efectos sobre la modulación del remodelado óseo. Algunas citoquinas, tales como IL-1 y TNF, son potentes estimuladores de la producción de NO. El NO es una importante molécula reguladora del hueso, con efectos sobre células de los linajes osteoblástico y osteoclástico (Evans et al., J. Bone Miner. Res. 11:300, 1996). La estimulación de la destrucción de células beta que conduce a la diabetes mellitus insulino-dependiente muestra dependencia de IL-1. Algunos de estos daños pueden estar mediados por otros efectores, tales como las prostaglandinas y los tromboxanos. La IL-1 puede afectar a este proceso mediante el control del nivel de tanto la ciclooxigenasa II como de la expresión de la óxido-nítrico sintetasa inducible (McDaniel et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 211:24, 1996).

Se esperaría que los inhibidores de la producción de citoquinas bloquearan la expresión de la ciclooxigenasa inducible (COX-2). La expresión de COX-2 se ha demostrado que resulta incrementada por las citoquinas y se cree que es la isoforma de la ciclooxigenasa que es responsable de la inflamación (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4888, 1992). Por consiguiente, se esperaría que los inhibidores de las citoquinas, tales como IL-1, resultaran eficaces contra aquellos trastornos tratados en la actualidad con inhibidores de COX, tales como los NSAIDs familiares. Entre estos trastornos se incluyen el dolor agudo y crónico, así como síntomas de inflamación y la enfermedad cardiovascular.

Se ha demostrado el incremento de varias citoquinas durante la enfermedad intestinal inflamatoria activa (IBD). Se encuentra presente un desequilibrio mucosal de las IL-1 e IL-1ra intestinales en los pacientes que presentan IBD. Una producción endógena insuficiente de IL-1ra podría contribuir a la patogénesis de la IBD (Cominelli et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 10:49, 1996). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de depósitos de proteína beta-amiloide, ovillos neurofibrilares y disfunción colinérgica en toda la región hipocámpica. Los daños estructurales y metabólicos presentes en la enfermedad de Alzheimer posiblemente se deben a una elevación sostenida de la IL-1 (Holden et al., Med. Hypotheses 45:559, 1995). Se ha reconocido una función de la IL-1 en la patogénesis del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). IL-1ra muestra una clara relación entre la incidencia de sucesos inflamatorios agudos, así como con la de diferentes estadios de la fisiopatología de la infección por VIH (Kreuzer et al., Clin. Exp. Immunol. 109:54, 1997). Tanto IL-1 como TNF se encuentran implicados en la enfermedad periodontal. El proceso destructivo asociado a la enfermedad periodontal puede deberse a una desregulación tanto de IL-1 como de TNF (Howells, Oral Dis. 1:266, 1995).

Las citoquinas proinflamatorias, tales como TNFa e IL-1ß también son importantes mediadores del choque séptico y se asocian a disfunción cardiopulmonar, síndrome del distrés respiratorio agudo (ARDS) y fallo orgánico múltiple. En un estudio de pacientes con sepsis en la presentación en el hospital, se encontró una correlación entre los niveles de TNFa y de IL-6 y complicaciones sépticas (Terregino et al., Ann. Emerg. Med. 35:26, 2000). También se ha implicado la TNFa en la caquexia y...

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I):


Q es un nitrógeno o CRpRv,

Y es CRpRv, CRp=CRv, O, N-Rx o S(O)n,

en donde Rp, Rv y Rx son hidrógeno o alquilo C1-5,

Ar1 es carbociclo opcionalmente sustituido con un R1, y en el que Ar1 se sustituye independientemente con dos grupos R2,

R1 es NO2, N(Ra)2 o la fórmula:

J-M1-M2-, en la que

uno de entre M1 y M2 es S(O)m y el otro es N-Ra,

J se selecciona de entre alquilo C1-10 y carbociclo, opcionalmente sustituyendo cada uno con Rb,

R2 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, que opcionalmente pueden halogenarse parcial o totalmente, acilo C1-4, aroilo, alcoxi C1-4, que opcionalmente pueden halogenarse parcial o totalmente, halógeno, alcoxicarbonilo C1-6, carbociclosulfonilo y -SO2-CF3,

cada R4 y R5 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6 y halógeno,

cada R3 y R6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-5, alquiltio C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, cada uno de los anteriormente mencionados opcionalmente se encuentra parcial o totalmente halogenado, alquilsulfonilamino C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitrilo,

arilalquilo C0-6, heteroaril-C0-6-alquilo, en donde el heteroarilo se selecciona de entre tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo, cicloalquil-C0-6-alquilo o heterociclil-C0-6-alquilo, en donde el heterociclilo se selecciona de entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, aziridinilo y tetrahidrofuranilo, sustituyendo opcionalmente cada uno de R3 o R6 anteriormente indicados con Rc, o

uno de entre R3 o R6 presenta la fórmula (II) o (III):


en las que Z se selecciona de entre arilo, cicloalquilo C3-7, heterociclo seleccionado de entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, aziridinilo y tetrahidrofuranilo o heteroarilo seleccionado de entre tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo, opcionalmente sustituyendo cada Z con uno a dos Rd,

Ra, Rb y Rc se seleccionan, cada uno independientemente, de entre hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, cicloalquil-C3-8-alquilo C0-2, arilo, alcoxi C1-5, alquiltio C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5,

o Ra, Rb y Rc se seleccionan de entre sulfonilamino C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitro y nitrilo,

Rd es tal como se ha definido para Ra, Rb y Rc, anteriormente,

aminoacilo o amino, en los que, para cada uno, el átomo de N se monosustituye o disustituye con alquilo C1-5, aminoacilo C1-3, arilalquilo C0-3, cicloalquil-C3-7-alquilo C0-3, heteroarilalquilo C0-3, heterociclilalquilo C0-3, alquil-C1-5-alcoxi C1-5 o alquilamino-C1-4 monosustituido o disustituido con alquilo C1-3, o Rd es:

en las que a y t son, independientemente, 1, 2 ó 3 y L es un heteroátomo seleccionado de entre N, O y S,

o Rd es Ar3-C(O)- y Ar3-S(O)m, en las que Ar3 se selecciona de entre carbociclo, heterociclilo y heteroarilo,

cada carbociclo, heterociclilo y heteroarilo en el presente párrafo para Rd o Ar3 se sustituyen opcionalmente con uno o dos alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alcoxicarbonilo C1-5 o halógeno,

n es 0, 1 ó 2, y

m es 0, 1 ó 2,

o los ácidos farmacéuticamente aceptables y sales o isómeros de los mismos,

con la condición de que:

en el caso de que R1 no se encuentre presente, uno de entre R3 o R6 debe presentar la fórmula (II) o (III),

o

en el caso de que R3 o R6 sea nitro, R1 debe encontrarse presente.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Q es CH2,

Y es CH=CH, N-Rx o S(O)n,

J se selecciona de entre alquilo C1-10, arilo o cicloalquilo C3-7, sustituyendo opcionalmente cada uno con Rb,

R2 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-6 que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente, acetilo, aroilo, alcoxi C1-4, que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente, metoxicarbonilo, fenilsulfonilo y -SO2-CF3,

cada R4 y R5 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4, F, Cl y Br,

Ra, Rb y Rc se seleccionan, cada uno independientemente, de entre hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, carbociclo, alcoxi C1-5, alquiltio C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, cada uno de los anteriormente mencionados opcionalmente se halogena parcial o totalmente,

o Ra, Rb y Rc se seleccionan de entre alquilsulfonilamino C1-5, hidroxi, halógeno, nitro y nitrilo,

Rd es tal como se ha definido anteriormente para Ra, Rb y Rc,

aminoacilo o amino, en el que, para cada uno, el átomo de N se monosustituye o disustituye con alquilo C1-4, aminoacilo C1-3, arilalquilo C0-3, cicloalquil-C3-7-alquilo C0-3, heteroaril-C0-3-alquilo, heterociclil-C0-3-alquilo, alquil-C1-5-alcoxi C1-5 o alquilamino C1-4 monosustituido o disustituido con alquilo C1-3,

Ar3-C(O)- y Ar3-S(O)m, en los que Ar3 es heterociclilo,

cada arilo, heterociclilo en el presente párrafo para Rd o Ar3 se sustituyen opcionalmente con uno a dos alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alcoxicarbonilo C1-5 o halógeno, y

n es 0.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que:

Ar1 se selecciona de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo,

cada Ar1 se sustituye con un R1, y se sustituye independientemente con dos grupos R2,

R1 es NO2, NH2, acil-C1-3-NH- o la fórmula:

J-S(O)m-N(Ra)-,

J es alquilo C1-10,

R2 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-6 que opcionalmente puede encontrarse parcial o totalmente halogenado, y alcoxi C1-3, que opcionalmente puede encontrarse parcial o totalmente halogenado,

cada R3 y R6 es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, acilamino C1-5, cada uno de los anteriormente indicados opcionalmente se halogena parcial o totalmente, alquilsulfonilamino C1-5, halógeno, nitro, nitrilo,

o

uno de entre R3 o R6 presenta la fórmula (II) o (III):


en las que Z se selecciona de entre fenilo, cicloalquilo C3-7, morfolinilo, tiomorfolinilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, quinolinilo y quinazolinilo, cada Z opcionalmente se sustituye con uno a dos Rd,

Re y Rf son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3, y

m es 2.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que:

Y es CH=CH, N-CH3, N-CH2-CH3, N-CH2CH2CH3 o S,

Ar1 es:


R1 es la fórmula:

J-S(O)2-NH,

J es alquilo C1-5,

R2 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-5, que opcionalmente puede encontrarse parcial o totalmente halogenado y alcoxi C1-2, que opcionalmente puede encontrarse parcial o totalmente halogenado,

cada R4 y R5 es hidrógeno,

cada R3 y R6 es, independientemente, hidrógeno, acilamino C1-5 opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, nitro,

o

uno de entre R3 o R6 presenta la fórmula (II) o (III):


en las que Z se selecciona de entre fenilo, ciclopropilo, morfolinilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y quinoxalinilo,

cada Z se sustituye opcionalmente con uno a dos Rd,

y

Rd se selecciona de entre:

alquilo C1-5, cicloalquil-C3-6-alquilo C0-2, arilo, alcoxi C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, acilamino C1-5, halógeno, trifluorometilo, nitro, nitrilo, aminoacilo o amino en el que, para cada uno, el átomo de N se encuentra monosustituido o disustituido con alquilo C1-3, aminoacilo C1-2, fenilalquilo C0-3, cicloalquil-C3-6-alquilo C0-2, alquil-C1-5-alcoxi C1-5 o alquil-C1-3-N-(alquilo-C1-3)2,

Ar3-C(O)- y Ar3-S(O)m-, en los que Ar3 es heterociclilo seleccionado de entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo, pierazinilo, aziridinilo y tetrahidrofuranilo,

cada fenilo, heterociclilo y heteroarilo en el presente párrafo para Rd o Ar3 se encuentra opcionalmente sustituido con uno a dos de entre alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alcoxicarbonilo C1-5 o halógeno.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que:

Y es N-CH3 o S,

J es alquilo C1-3,

R2 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-5 que opcionalmente puede encontrarse parcial o totalmente halogenado y alcoxi C1-2, que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente,

cada R3 y R6 es, independientemente, hidrógeno, acilamino C1-5 opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, nitro,

o

uno de entre R3 o R6 presenta la fórmula (II):


en la que Z se selecciona de entre fenilo, ciclopropilo, morfolinilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y quinoxalinilo,

sustituyendo opcionalmente cada Z con uno a dos Rd, y

Rd se selecciona de entre:

alquilo C1-3, metoxi, amino, F, Cl, nitro,

aminoacilo o amino, en el que, para cada uno, el átomo de N se monosustituye o disustituye con alquilo C1-3, aminoacilo C1, bencilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, alquilo-C1-3-alcoxi C1-3 o alquil-C1-3-N-(alquilo C1-2)2,

Ar3-C(O)- y Ar3-S(O)m-, en los que Ar3 es heterociclilo seleccionado de entre morfolinilo y piperazinilo,

cada grupo fenilo y heterociclilo en el presente párrafo para Rd o Ar3 se sustituye opcionalmente con uno a dos de entre alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcoxicarbonilo C1-5 o halógeno.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que:

Y es N-CH3,

Ar1 es:


y

Rd es morfolinil-C(O)-.

7. Compuesto según la reivindicación 5, en el que:

Y es S,

Ar1 es:


Rd se selecciona de entre:

metilo, metoxi, amino, F, Cl, nitro,

CH3NHCO-, (CH3)2NCO-, CH3NH-, (CH3)2N(CH2)3NH-, ciclopropil-NH-, ciclopropilmetil-NH-, ciclohexilmetil-NH-, CH3OCH2CH2NH-, (CH3)2NCO-NH- y Ar3-S(O)m, en los que Ar3 es morfolinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C1-5.

8. Compuesto según la reivindicación 4, en el que:

uno de entre R3 o R6 presenta la fórmula (III):


Re y Rf se seleccionan de entre metilo y etilo, y

Ar1 es:


9. Compuesto según la reivindicación 2, en el que:

R1 no se encuentra presente,

Y es S o N-alquilo C1-5,

Ar1 se selecciona de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo,

cada Ar1 se sustituye independientemente con dos grupos R2,

R2 se selecciona independientemente de entre alquilo C3-6 que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente, alcoxi C1-4, que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente,

uno de entre R3 o R6 presenta la fórmula (II):


en la que Z se selecciona de entre fenilo, cicloalquilo C3-7, morfolinilo, tiomorfolinilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, quinolinilo y quinazolinilo.

10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que:

Y es S o N-CH3,

Ar1 es:


R2 se selecciona independientemente de entre alquilo C3-5, que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente, y alcoxi C1-4, que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente,

cada R4 y R5 es hidrógeno,

Z se selecciona de entre fenilo, ciclopropilo, morfolinilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y quinoxalinilo.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que:

R2 se selecciona independientemente de entre alquilo C4-5, que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente, y alcoxi C1-3, que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente,

Z se selecciona de entre fenilo, ciclopropilo, morfolinilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y quinoxalinilo.

12. Compuesto según al reivindicación 11, en el que Z es piridinilo.

13. Compuesto seleccionado de entre:








o los ácidos farmacéuticamente aceptables y sales o isómeros de los mismos.

14. Compuesto seleccionado de entre:



o los ácidos farmacéuticamente aceptables y sales o isómeros de los mismos.

15. Compuesto seleccionado de entre:



o los ácidos farmacéuticamente aceptables y sales o isómeros de los mismos.

16. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que Q es un átomo de carbono y R6 es:


comprendiendo dicho procedimiento:

1) acoplar una amina II que porta Ar1 con ácido nitrocarboxílico III utilizando condiciones de acoplamiento adecuadas en un solvente adecuado para producir el compuesto IV:


2) reducir IV para formar la amina V bajo condiciones reductoras adecuadas, seguido del acoplamiento de la amina V resultante con un ácido carboxílico que porta Z bajo condiciones de acoplamiento adecuadas en un solvente adecuado:


y posteriormente aislar el compuesto producto de fórmula (I).

17. Composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 15 y uno o más portadores y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por citoquinas.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por citoquinas.

20. Utilización de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad o condición mediada por citoquinas.


 

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