Un compuesto de la fórmula (I)

2-Arilcarbamoil-indoles como inhibidores de citoquina.

1. Campo técnico

Este invento se refiere a compuestos de fórmula (I)

Los compuestos del invento inhiben la producción de citoquinas implicadas en procesos inflamatorios y so útiles por tanto para el tratamiento de enfermedades y condiciones patológicas que implican inflamación tal como enfermedad inflamatoria crónica. Este invento se refiere también a procedimientos para la preparación de estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

2. Información de antecedentes

El factor de necrosis tumoral (FNT) e interleuquina-1 (IL-1) son entidades biológicas importantes referidas colectivamente como citoquinas proinflamatorias que juegan un papel en enfermedades mediadas por citoquina. Estas, junto con varias otras moléculas relacionadas, median la respuesta inflamatoria asociada con el reconocimiento inmunológico de agentes infecciosos. La respuesta inflamatoria juega un papel importante en la limitación y control de infecciones patogénicas.

Niveles elevados de citoquinas proinflamatorias están también asociados con una serie de enfermedades de autoinmunidad tales como síndrome de shock tóxico, artritis reumatoide, osteoartritis, diabetes y enfermedad de intestinos inflamatoria (Dinarello, C.A., et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6:51). En estas enfermedades la elevación de inflamación crónica exacerba o causa mucho de la patofisiología observada. Por ejemplo, tejido sinovial reumatoide resulta invadido con células inflamatorias que resulta en la destrucción de cartílago y hueso (Koch, A.E., et al., 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38). Estudios sugieren que cambios inflamatorios mediados por citoquinas pueden estar implicados en patogénesis de células endoteliales incluyendo restenosis después de angioplastia coronaria transluminal (PTCA) (Tashiro, H., et al., 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2):107-13). Un medio terapeútico importante y aceptado para intervención de fármaco potencial en estas enfermedades es la reducción de citoquinas proinflamatorias tales como FNT (referido también en su forma de célula libre secretada como FNTa e IL-1ß. Una serie de terapias de anti-citoquina se encuentran corrientemente en pruebas clínicas. La eficacia se ha demostrado con un anticuerpo monoclonal dirigido contra FNTa en una serie de enfermedades autoinmunes (Heath, P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNF Antibody" IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, Abril 24-5, 1997). Estos incluyen el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa (Rankin, E.C.C., et al., 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 and Stack, W.A., et al., 1997, Lancet 349: 521-524). El anticuerpo monoclonal se considera que funciona ligando FNTa soluble y FNT unido a membrana.

Se ha determinado por ingeniería un receptor de FNTa soluble que interactúa con FNTa. El método es similar al descrito antes para anticuerpos monoclonales dirigidos contra FNTa; ambos agentes ligan FNTa soluble, reduciendo así su concentración. Una versión de este sistema, llamado Enbrel (Immunex, Seatle, WA) demostró recientemente eficacia en una prueba clínica de Fase III para el tratamiento de artritis reumatoide (Brower et al., 1997, Nature Biotechnology 15: 1240). Otra versión del receptor de FNTa, Ro 45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ) ha demostrado eficacia en varios modelos animales de inflamación de pulmón alérgica y lesión de pulmón aguda. Ro 45-2081 es una molécula quimérica recombinante construida a partir del receptor de FNT humano 55 kDa fusionado a la región bisagra del gen IgGl de cadena pesada y expresado en células eucarióticas (Renzetti, et al., 1997, Inflamm. Res. 46: S143).

IL-1 ha sido implicado como una molécula efectora inmunológica en un gran número de procesos de enfermedad. El antagonista receptor de IL-1 (IL-1ra) se ha examinado en pruebas clínicas de humanos. La eficacia se ha demostrado para el tratamiento de artritis reumatoide (Antril, Amgen). En una prueba clínica humana de fase III IL-1ra redujo la tasa de mortalidad en pacientes con síndrome de shock séptico (Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492). La osteoartrítis es una enfermedad progresiva lenta caracterizada por la destrucción del cartílago articular.

IL-1 se detecta en fluido sinovial y en la matriz de cartílago de uniones osteoartríticas. Los antagonistas de IL-1 han demostrado que disminuyen la degradación de los componentes de matriz de cartílago en una variedad de modelos experimentales de artritis (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58). El óxido nítrico (ON) es un mediador de la homeostasis cardiovascular, neurotransmisión y función inmune; recientemente se ha mostrado que tiene efectos importantes en la modulación de la remodelación del hueso. Las citoquinas tales como IL-1 y FNT son estimuladores potentes de producción de ON. El ON es una molécula reguladora importante en el hueso con efectos sobre células de linaje del osteoblasto y osteoclasto (Evans, et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). La promoción de la destrucción de células beta que conduce a diabetes mellitus dependiente de insulina muestra dependencia sobre IL-1. Algo de este daño puede ser mediado a través de otros efectores tales como prostaglandinas y tromboxanos. IL-1 puede realizar este proceso controlando el nivel de ciclooxigenasa II y de la expresión de sintetasa de óxido nítrico inducible (McDaniel et al., 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24).

Se espera que los inhibidores de producción de citoquina bloqueen la expresión de ciclooxigenasa (COX-2) inducible. La expresión de COX-2 se ha mostrado aumentada por citoquinas y esto se considera que es la isoforma de ciclooxigenasa la responsable de inflamación (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1992, 89, 4888.). Así pues, los inhibidores de citoquinas tal como IL-1 cabría esperar que exhibieran eficacia contra estos trastornos tratados corrientemente con inhibidores de COX tales como las NSAIDs familiares. Estos trastornos incluyen dolor crónico agudo, así como síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular.

La elevación de varias citoquinas se ha demostrado durante la enfermedad de intestino inflamatorio activa (IBD). Un desequilibro de la mucosa de IL-1 y IL-1ra intestinal está presente en pacientes con IBD. La producción insuficiente de IL-1ra endógeno puede contribuir a la patogénesis de IBD (Cominelli, et al., 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de depósitos de proteína beta-amiloide, ovillos neurofibrilares y disfunción colinérgica a través de la región hipocampal. El daño estructural y metabólico encontrado en la enfermedad de Alzheimer se debe posiblemente a una elevación mantenida de IL-1 (Holden, et al., 1995, Med Hypotheses, 45, 559). Se ha identificado un papel de IL-1 en la patogénesis del virus de inmunode-ficiencia humano (VIH). IL-1ra mostró una relación clara frente a los eventos inflamatorios agudos, así como frente a las diferentes etapas de enfermedad en la patofisiología de infección de VIH (Kreuzer, et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54). IL-12 y TNF están ambos implicados en enfermedad periodontal. El proceso destructivo asociado con la enfermedad periodontal puede ser debido a una disregulación de ambos IL-1 y TNF (Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266).

Las citoquinas proinflamatorias tales como FNTa e IL-1ß son también mediadores importantes de shock séptico y disfunción cardiopulmonar asociada, síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) y fallo de órgano múltiple. En un estudio de pacientes que presentaban en un hospital sepsis se encontró una correlación entre niveles de FNTa e IL-6 y complicaciones sépticas (Terregino et al., 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26). El FNTa se ha implicado también en caquexia y degradación muscular, asociado con infección de VIH (Lahdiverta et al., 1988, Amer. J. Med., 85, 289). La obesidad está asociada con una incidencia en aumento de infección, diabetes y enfermedad cardiovascular. Se han notado anormalidades en la expresión de FNTa en cada una de las condiciones anteriores (Loffreda, et al., 1998, FASEB J. 12, 57). Se ha propuesto que niveles elevados de FNTa están implicados en otros trastornos relacionados con el comer...

1. Un compuesto de la fórmula (I)

en donde

n es 1, 2 o 3;

Ar se elige entre los anillos (i), (ii), (iii) y (iv) que siguen:

en donde uno de A o B es nitrógeno y el otro es carbono, R¹ está unido covalentemente a A o B, y cuando nitrógeno es N-R¹ no está presente el doble enlace entre A y B;

R¹ se elige entre hidrógeno, NO₂, -N(R^c)₂, J-C(O)-N(R^c)-, J-S(O)_m-N(R^c)-, o R¹ se elige entre alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-7, alcoxilo C_1-5 o cicloalcoxilo C_3-7, alquiltio C_1-5, o cicloalquiltio C_3-7, acilo C_1-5, alcoxicarbonilo C_1-5, aciloxilo C_1-5, acilamino C_1-5, alquenilo C_2-5, alquinilo C_2-5, heterociclo, heteroarilo y nitrilo, cada uno de los antes citados donde sea posible están opcionalmente parcial o totalmente halogenados o están opcionalmente adicionalmente sustituidos con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo; o R¹ es, donde P puede ser O, >CR⁹ o >NR⁹

en donde

g es 1 a 4, de preferencia 1 a 2,

R⁹ se elige entre alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-7, alcoxilo C_1-5 o cicloalcoxilo C_3-7, alquilotiol C_1-5 o cicloalquilotiol C_3-7, acilo C_1-5, alcoxicarbonilo C_1-5, aciloxilo C_1-5, acilamino C_1-5, alquenilo C_2-5, alquinilo C_2-5, heterociclo, heteroarilo y nitrilo, cada uno de los antes citados donde sea posible están opcionalmente parcial o totalmente halogenados o están opcionalmente adicionalmente sustituidos con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo;

R² se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_1-5, alcoxilo C_1-5, alquilo C_1-5 alcoxilo C_1-5, hidroxilo, hidroxi alquilo C_1-5, oxo, alquilo C_1-5S(O)m- y amino opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo C_1-5, arilo o aril alquilo C_1-5;

en donde

R^1' se elige entre hidrógeno, J-S(O)_m-, J-S(O)_m-NH-, J-NHS(O)_m-, alquilo C_1-6, cilcoalquilo C_3-7, alcoxilo C_1-5 o cicloalcoxilo C_3-7, acilo C_1-5, alcoxicarbonilo C_1-5, aciloxilo C_1-5, alquenilo C_2-5, alquinilo C_2-5, heterociclo, heteroci-cloalquilo C_1-6, heteroarilo, heteroaril alquilo C_1-6 y nitri-lo, cada uno de los antes citados donde sea posible están opcionalmente parcial o totalmente halogenados o están opcionalmente adicionalmente sustituidos con alquilsul-fonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo;

R^2', se elige entre nitrilo, J-S(O)_m-, J-O-C(O)-O-, NH₂-C(O)-(CH₂)_w-, H, halógeno, alquilo C_1-5, alcoxilo C_1-5, alquilo C_1-5 alcoxilo C_1-5, hidroxilo, hidroxialquilo C_1-5 y amino opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo C_1-5, arilo o aril alquilo C_1-5;

en donde c es un anillo benzo fusionado al anillo d que es un anillo heerocíclico de 5-7 miembros;

(iv) un nitrógeno de 5 miembros conteniendo heteroarilo o anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por R¹ p R^x;

cada uno de R^x se elige entre alquilo C_1-6 o cicloalquilo C_3-7 estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C_1-3 y opcionalmente parcial o totalmente halogenado, acilo C_1-4, aroilo, alcoxilo C_1-4, que puede opcionalmente estar parcial o totalmente halogenado, halógeno, alcoxicarbonilo C_1-6, carbociclosulfonilo y -SO₂-CF₃;

cada J se elige independientemente entre alquilo C_1-10 y carbociclo cada uno opcionalmente sustituido por R^b;

R^b se elige entre hidrógeno, alquilo C_1-5, hidroxil alquilo C_1-5, alquenilo C_2-5, alquinilo C_2-5, carbociclo, heterociclo, heteroarilo, alcoxilo C_1-5, alquiltio C_1-5, amino, alquilamino C_1-5, dialquilamino C_1-5, acilo C_1-5, alcoxicarbonilo C_1-5, aciloxilo C_1-5, acilamino C_1-5, cada uno de los antes citados están opcionalmente parcial o totalmente halogenados, o R^b se elige entre alquilsulfonilamino C_1-5, hidroxilo, oxo, halógeno, nitro y nitrilo;

Q es CR^P;

Y es -N(R^c)-

cada R^c, R^p, R^v y R^y son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_1-5;

X es >C=O, -CH₂-, -N(R^c)-, -O- o -S-;

Z₁ es -N- o >CH;

Z₂ es -N(R^c)-,-O- o >CH₂;

R^y y R⁶ pueden combinarse para formar un grupo puenteado a partir de los átomos de anillo a los que están unidos;

cada m independientemente 0,1 o 2;

w es 1-4;

cada R³, R⁴ y R⁵ se eligen independientemente entre hidrógeno, alquilo C_1-6 y halógeno;

R⁶ se elige entre O-J, -C(O)-J, -C(O)-O-J, J-S(O)m-NR⁷R⁸-, J-S(O)m-, -C(O)H, -O-heterociclo como se define mas adelante, -C(O)-NR⁷R⁸, -C(O)-C(O)-NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, alquilo C_1-5 ramificado o no ramificado, alquenilo C_2-5, acilo C_1-3, alquilo C_1-3 (OH), oxo, heterociclo elegido entre morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo, hete-roarilo elegido entre piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo e isotiazolilo o arilo cada alquilo, alquenilo, acilo, heterociclo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres hidroxi, oxo, alquilo C_1-3, alcoxilo C_1-3, alcoxicarbonilo C_1-5, -NR⁷R⁸ o NR⁷R⁸-C(O)-;

cada R⁷ y R⁸ son independientemente hidrógeno, fenil-alquilo C_0-3 opcionalmente sustitido por halógeno, alquilo C_1-3 o dialquilamino C_1-5, o R⁷ y R⁸ son acilo C_1-2, benzoilo o alquilo C1-5 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por alcoxilo C_1-4, hidroxilo o mono o dialquilamino C_1-3;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde:

Y es -NH-, -N(CH₂CH₃)- o -N(CH₃)-;

si Ar es (i) entonces:

R¹ se elige entre hidrógeno, alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-7, alcoxilo C_1-5 y nitrilo, cada uno de los antes citados donde sea posible están opcionalmente parcial o totalmente halogenados o están opcionalmente adicionalmente sustituidos con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo;

R² se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_1-5, alcoxilo C_1-5, alquilo C_1-5 alcoxilo C_1-5, hidroxilo, hidroxi alquilo C_1-5, oxo, alquilo C_1-5 S(O)_m- y amino opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo C_1-5, fenilo o fenil alquilo C_1-5;

si Ar es (ii) entonces:

R^1' se elige entre H, alquilo C_1-6, J-S(O)m-, J-S(O)_m NH-, J-NHS(O)_m-, alcoxilo C_1-5, aciloxilo C_1-5, NH₂-C (O)-(CH₂)w-, heterociclo, heterociclo alquilo C_1-6, heteroarilo y nitrilo, cada uno de los antes citados donde sea posible están opcionalmente parcial o totalmente halogenados o están opcionalmente adicionalmente sustituidos con alquilsul-fonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro y nitrilo;

R^2' se elige entre alquilo C_1-5 S(O)_m-, J-O-C(O)-O-, alquilo C_1-5 y alcoxilo C_1-5;

o si Ar es (iii) entonces:

el anillo d es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 y en donde:

Y es -N(CH₃)-;

X es >C=O, -CH₂- u -O-;

Q es CH;

si Ar es (i) entonces,

R¹ se elige entre hidrógeno, alquilo C1-6 o nitrilo;

R² se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_1-5, alcoxilo C_1-5, oxo o alquilo C_1-5 S(O)_m-;

si Ar es (ii) entonces:

R^1' se elige entre hidrógeno, alquilo C_1-6, alquilo C_1-5 S(O)_m-, alquilo C_1-5 S(O)_m-NH-, alcoxilo C_1-5, (alquilo C_1-5)NH-C(O)-O-, NH₂-C(O)-(CH₂)_n-, morfolino alquilo C_1-6, heteroarilo elegido entre pirazol, triazol, imidazol y tetrazol, y nitrilo;

R^2' se elige entre alquilo C_1-5 S(O)m-, J-O-C(O)-O-, alquilo C_1-5 y alcoxilo C_1-5;

o si Ar es (iii) entonces:

el anillo d es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros de modo que los anillos c y d se funden para formar lo siguiente:

en donde cada R es independientemente H o alquilo C_1-3.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 y en donde:

J se elige entre alquilo C_1-10, arilo y cicloalquilo C_3-7 cada uno opcionalmente sustituido o R^b;

R^x se elige independientemente entre alquilo C_1-6 que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, acetilo, aroilo, alkoxilo C_1-4, que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo, fenilsul-fonilo y -SO₂-CF₃;

R^b se elige entre hidrógeno, alquilo C_1-5, alquenilo C_2-5, alquinilo C_2-5, cicloalquilo C_3-8 alquilo C_0-2, arilo, alcoxilo C_1-5, alquiltio C_1-5, amino, alquilamino C_1-5, dialquilamino C_1-5, acilo C_1-5, alcoxicarbonilo C_1-5, aciloxilo C_1-5, acilamino C_1-5, sulfonilamino C_1-5, hidroxilo, halógeno, trifluorometilo, nitro, nitrilo,

o R^b se elige de heterociclo elegido entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil sulfóxido, tiomorfolinil sulfona, dioxalanilo, piperidinilo, piperacinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanona, 1,3-dioxanona, 1,4-dioxanilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidoni1o, sulfuro de pentametileno, sulfoxido de pentametileno, pentametilen sulfona, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno y tetrametilensulfona y heteroarilo elegido entre aziridinilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzo-tienilo, quinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, indazo-lilo, triazolilo, pirazolo[3,4-b]pirimidinilo, purinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piri-dinilo, tuber-cidinilo, oxazo[4,5-b]piridinilo e imidazo[4,5-b]piridinilo; y

R⁷ es hidrógeno.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 y en donde:

J se elige entre alquilo C_1-10, fenilo, naftilo y cicloalquilo C_3-7 cada uno opcionalmente sustituido por R^b;

cada R³, R⁴ y R⁵ son hidrógeno.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 y en donde:

R⁶ está presente, y se elige entre O-J, -C(O)-J, -C(O)-O-J, J-S(O)_m-NR⁷R⁸-, J-S(O)m, -C(O)H, -O-heterociclo como se define a continuación, -C(O)-NR⁷R⁸, -C(O)-C(O)-NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, alquilo C_1-5 ramificado o no ramificado, alquenilo C_2-5, alquilo C_1-3(OH), oxo, heterociclo elegido entre morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo, y arilo elegido entre fenilo y naftilo, estando cada alquilo, alquenilo, heterociclo y arilo opcionalmente sustituido por uno a tres hidroxilo, alquilo C_1-3, alcoxilo C_1-3, mono o di-alquilamino C_1-3, amino o alcoxicarbonilo C_1-5;

cada R⁷ y R⁸ son independientemente hidrógeno, fenilalquilo C_0-3 opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C_1-3, o dialquilamino C_1-5, o R⁷ y R⁸ son acilo C_1-2, benzoilo o alquilo C_1-5 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido por alcoxilo C_1-4, hidroxilo o mono o di alquilamino C_1-3.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 y en donde:

R⁶ se elige entre O-J, -C(O)-J, -C(O)-O-J, J-S(O)m-NR⁷R⁸-, J-S(O)_m-, -C(O)H, -O-heterociclo como se define a continuación, -C(O)-NR⁷R⁸, -C(O)-C(O)-NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, alquilo C_1-5 ramificado o no ramificado, alquenilo C_2-5, alquilo C_1-3 (OH), oxo, hetero-ciclo elegido entre morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y pirrolidinilo, y fenilo, estando cada alquilo, alquenilo, heterociclo y fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres hidroxilo, alquilo C_1-3, alcoxilo C_1-3, mono o dialquilamino C_1-3, amino o alcoxicarbonilo C_1-5;

cada R⁷ y R⁸ son independientemente hidrógeno, fenilalquilo C_0-2 opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C_1-3 o dialquilamino C_1-5, o R⁷ y R⁸ son alquilo C_1-5 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por alcoxilo C_1-4, hidroxilo o mono o dialquilamino C_1-3.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 y en donde:

R⁶ se elige entre O-J, -C(O)-J, -C(O)-O-J, J-S(O)_m-NR⁷R⁸-, J-S(O)_m-, -C(O)H, -O-heterociclo como se define a continuación, -C(O)-NR⁷R⁸, -C(O)-C(O)-NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, alquilo C_1-5 ramificado o no ramificado, alquenilo C_2-5, alquilo C_1-3(OH), oxo, heterociclo elegido entre morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y pirrolidinilo, y fenilo, estando cada alquilo, alquenilo, heterociclo y fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres hidroxilo, alquilo C_1-3, alcoxilo C_1-3, mono o dialquilamino C_1-3, amino o alcoxicarbonilo C_1-5.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 y en donde:

R^y y R⁶ forman opcionalmente un grupo puenteado de metileno de los átomos de anillo a los que están unidos.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y en donde Ar es:

o

o

en donde R en estas estructuras es alquilo C_1-5.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde Ar es:

12. Composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y uno o mas vehículos y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

13. Uso de la composición farmacéutica definida en la reivindicación 10 para el tratamiento de una enfermedad oncológica.

14. Uso de la composición farmacéutica definida en la reivindicación 12 para obtener un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición elegida entre osteoartritis, aterosclerosis, dermatitis de contacto, enfermedades de resorción ósea, lesión de reperfusón, asma, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso sistémico y diabetes mellitus dependiente de insulina, artritis reumatoide, síndrome de shock tóxico, enfermedad de Alzheimer, diabetes, enfermedad de intestinos inflamatoria, dolor agudo y crónico, ictus, infarto de miocardio, solo o después de terapía trombolítica, lesión termal, síndrone de distrés respiratorio adulto (ARDS), lesión de órganos múltiple secundario a trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda, síndromes asociados con hemodiálisis, leucoférisis, síndromes asociados con transfusión de granulocitos y enterocolitis necrotizante, complicaciones incluyendo restenosis después de angioplastia coronaria transluminal percutánea, artritis traumática, sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica e insuficiencia cardiaca congestiva.