DERIVADOS DE 1,2,3-TRIAZOL AMIDA COMO INHIBIDORES DE LA PRODUCCIÓN DE CITOQUINAS.

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en el que: Ar1 se escoge de entre los siguientes anillos (i),

(ii) o (iii): **Fórmula** en los que uno de A o B es nitrógeno y el otro es carbono, R1 está covalentemente unido a cualquiera de A o B, y cuando el nitrógeno es N-R1 el doble enlace entre A y B no está presente; R1 es hidrógeno, NO2, -N(Rc)2, J-C(O)- N(Rc)- o J-S(O)m-N(Rc)-; o R1 se escoge entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o cicloalcoxilo C3-7, alquiltiol C1-5 o cicloalquiltiol C3-7, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, heterociclo, heteroarilo, ornitrilo, cada uno de los anteriores cuando sea posible está opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado o está opcionalmente sustituido además con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro, y nitrilo; **Fórmula** R2 se escoge entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquil C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5, oxo, alquil C1-5 S(O)m-, o amino opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5; en el que R1' se escoge entre H, alquil C1-5 S(O)m-, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o cicloalcoxilo C3-7, alquiltiol C1-5, cicloalquiltiol C3-7, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C25, heterociclo, heterocicloalquilo C1-6, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-6, o nitrilo, cada uno de los anteriores cuando sea posible está opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado o está 35 opcionalmente sustituido además con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro, y nitrilo; R2' se escoge entre nitrilo, alquil C1-5 S(O)m-, J-O-C(O)-O-, NH2-C(O)-(CH2)n-, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquil C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5 o amino opcionalmente mono- o di40 sustituido por alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5; en el que c es un anillo benzo fusionado al anillo d que es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; **Fórmula** cada Rx se escoge entre alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 cada uno estando opcionalmente sustituido por alquilo C1-3 y opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, acilo C1-4, aroilo, alcoxi C1-4, que puede estar opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, halógeno, alcoxicarbonilo C1-6, carbociclosulfonilo y -SO2-CF3; m y n son 0, 1 o 2 y en el que Rc se escoge entre hidrógeno o alquilo C1-5; J se escoge entre alquilo C1-10 y carbociclo cada uno opcionalmente sustituido por Rb; R3, R4, R6, R7 y R8 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquil C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5 o amino opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5; R5 es un enlace, -O-, -S-, -N

ntecedentes de la invención Campo técnico Esta invención está relacionada con compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

El compuesto de la invención inhibe la producción de citoquinas involucradas en los procesos inflamatorios y son de esta manera útiles para tratar enfermedades y condiciones patológicas que implican inflamación como enfermedad inflamatoria crónica. Esta invención también está relacionada con los procesos para preparar estos compuestos y las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.

Información previa

El factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleuquina-1 (IL-1) son entidades biológicas importantes que en conjunto se denominan citoquinas proinflamatorias que juegan un papel en las enfermedades mediadas por citoquinas. Estas, entre otras moléculas relacionadas, median la respuesta inflamatoria asociada con el reconocimiento inmunológico de agentes infecciosos. La respuesta inflamatoria juega un papel importante en la limitación y control de infecciones patogénicas.

Los niveles elevados de citoquinas proinflamatorias están también asociados con una serie de enfermedades autoinmunes como síndrome de choque térmico, artritis reumatoide, osteoartritis, diabetes y enfermedad inflamatoria intestinal (Dinarello, C. A., et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6:51). En estas enfermedades, la elevación crónica de la inflamación agudiza o provoca la mayoría de la patofisiología observada. Por ejemplo, el tejido sinovial reumatoide queda invadido con células inflamatorias que resultan en la destrucción de cartílago y hueso (Koch, A.E., et al., 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38). hay estudios que sugieren que los cambios inflamatorios mediados por citoquinas pueden implicar patogénesis de células endoteliales que incluye restenosis tras la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) (Tashiro, H., et al., 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2):107-13). Una aproximación terapéutica importante y aceptada para la intervención de fármacos potenciales en estas enfermedades es la reducción de citoquinas proinflamatorias como TNF (también referida en su forma secretada libre de células como TNFα) y IL-1®. En la actualidad existen una serie de terapias anti-citoquina en ensayos clínicos. La eficacia se ha demostrado con un anticuerpo monoclonal dirigido contra TNFα en una serie de enfermedades autoinmunes (Heath, P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody" IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, 24-25 abril 1997). Estos incluyen el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Chron y colitis ulcerosa (Rankin, E.C.C., et al., 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 y Stack, W.A., et al., 1997, Lancet 349: 521-524). El anticuerpo monoclonal se cree que funciona uniéndose a ambos TNFα soluble y al TNF unido a la membrana.

Un receptor de TNFα soluble se ha diseñado para que interaccione con TNFα. La aproximación es similar a la descrita anteriormente para los anticuerpos monoclonales dirigidos contra TNFα; ambos agentes se unen a TNFα soluble, reduciendo de esta manera su concentración. Una versión de esta construcción, denominada Enbrel (Immunex, Seattle, WA) recientemente demostró su eficacia en un ensayo clínico de fase III para el tratamiento de artritis reumatoide (Brower et al., 1997, Nature Biotechnology 15: 1240). Otra versión del receptor de TNFα, Ro 452081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ) demostró su eficacia en varios modelos animales de inflamación alérgica de pulmón y daño pulmonar agudo. Ro 45-2081 es una molécula quimérica recombinante construida a partir del receptor soluble humano de TNF de 55 kDa fusionado con la región bisagra de la cadena pesada del gen de IgG1 y expresado en células eucariotas (Renzetti, et al., 1997, Inflamm. Res. 46: S 143).

La IL-1 se ha visto implicada como molécula inmunológica efectora en un gran número de procesos de enfermedades. Se ha examinado el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) en ensayos clínicos en humanos. Se ha demostrado la eficacia para el tratamiento de la artritis reumatoide (Antrilo, Amgen). En un ensayo clínico de fase III el IL-1ra redujo la tasa de mortalidad en pacientes con síndrome de choque séptico (Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492). La osteoartritis es una enfermedad progresiva lenta que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular.

La IL-1 está detectada en el fluido sinovial y en la matriz del cartílago de las articulaciones con osteoartritis. Los antagonistas de IL-1 han demostrado disminuir la degradación de los componentes de la matriz del cartílago en una serie de modelos experimentales de artritis (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58). El óxido nítrico (NO) es un mediador de la homeostasis cardiovascular, neurotransmisión y función inmunitaria; recientemente ha demostrado tener efectos importantes en la modulación de la remodelación ósea. Las citoquinas como la IL-1 y el TNF son potentes estimuladores de la producción de NO. NO es una molécula reguladora importante en el hueso con efectos sobre las células del linaje osteoblástico y osteoclástico (Evans, et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). La promoción de la destrucción de células beta que conduce a la diabetes mellitus dependiente de insulina muestra dependencia sobre la IL-1. Algo de este daño puede mediarse a través de otros efectores como prostaglandinas y tromboxanos. La IL-1 puede ejercer este proceso mediante el control del nivel de expresión de ambas ciclooxigenasa II y óxido nítrico sintetasa inducible (McDaniel et al., 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24).

Se espera que los inhibidores de la producción de citoquinas bloqueen la expresión de ciclooxigenasa inducible (COX-2). La expresión de COX-2 se ha visto aumentada por las citoquinas y se cree que es la isoforma de la ciclooxigenasa responsable de la inflamación (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1992, 89, 4888.) De acuerdo con esto, se espera que los inhibidores de citoquinas como la IL-1 presenten una eficacia frente a aquellos trastornos tratados actualmente con inhibidores de COX como los ya conocidos AINE. Estos trastornos incluye dolor agudo y crónico así como síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular.

La elevación de varias citoquinas se ha demostrado durante la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) activa. Un desequilibrio en los IL-1 y IL-1ra intestinales está presente en pacientes con EII. La producción insuficiente de IL-1ra endógena puede contribuir a la patogénesis de la EII (Cominelli, et al., 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de depósitos de proteína beta-amiloide, ovillos neurofibrilares y disfunción colinérgica a lo largo de la región del hipocampo. El daño estructural y metabólico encontrado en la enfermedad de Alzheimer se debe posiblemente a una elevación sostenida de IL-1 (Holden, et al., 1995, Med Hypotheses, 45, 559). Se ha identificado un papel para IL-1 en la patogénesis del virus de la inmunodeficiencia humano (VIH). IL-1ra mostró una relación clara con los eventos inflamatorios agudos así como con los diferentes estadíos de la enfermedad en la patofisiología de la infección por HIV (Kreuzer, et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54). Tanto IL-1 como TNF están involucrados en la enfermedad periodontal. El proceso destructivo asociado con la enfermedad periodontal puede deberse a la desregulación de ambos IL-1 y TNF (Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266).

Las citoquinas proinflamatorias como TNFα e IL-1β son también mediadores importantes de choque séptico y disfunción cardiopulmonar asociada, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y fallo multiorgánico. En un estudio de pacientes que se presentan en el hospital con sepsis, se encontró una correlación entre los niveles de TNFα y los niveles de IL-6 con las complicaciones sépticas (Terregino et al., 2000, Ann. Emerg. Med, 35, 26). TNFα también se ha visto implicado en caquexia y degradación muscular, asociado con infección por VIH (Lahdiverta et al., 1988, Amer. J Med., 85, 289). La obesidad está asociada con un aumento de la incidencia de infección, diabetes y enfermedad cardiovascular. Se han notado anormalidades en la expresión de TNFα para cada una de las condiciones anteriores (Loffreda, et al., 1998, FASEB J. 12, 57). Se ha propuesto que los niveles elevados de TNFα están involucrados en otros trastornos relacionados con la alimentación como la anorexia y la bulimia nerviosa. Se han descrito paralelismos patofisiológicos entre la anorexia nerviosa... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en el que: Ar1 se escoge de entre los siguientes anillos (i), (ii) o (iii):

**(Ver fórmula)**

10 en los que uno de A o B es nitrógeno y el otro es carbono, R1 está covalentemente unido a cualquiera de A

o B, y cuando el nitrógeno es N-R1 el doble enlace entre A y B no está presente;

R1 es hidrógeno, NO2, -N(Rc)2, J-C(O)-N(Rc)-o J-S(O)m-N(Rc)-;

15 o R1 se escoge entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o cicloalcoxilo C3-7, alquiltiol C1-5 o cicloalquiltiol C3-7, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, heterociclo, heteroarilo, ornitrilo, cada uno de los anteriores cuando sea posible está opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado o está opcionalmente sustituido además con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro, y nitrilo;

**(Ver fórmula)**

R2 se escoge entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquil C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, 25 hidroxialquilo C1-5, oxo, alquil C1-5 S(O)m-, o amino opcionalmente mono-o di-sustituido por alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5;

en el que

30 R1' se escoge entre H, alquil C1-5 S(O)m-, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o cicloalcoxilo C3-7, alquiltiol C1-5, cicloalquiltiol C3-7, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C25, heterociclo, heterocicloalquilo C1-6, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-6, o nitrilo, cada uno de los anteriores cuando sea posible está opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado o está opcionalmente sustituido además con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro, y nitrilo;

R2' se escoge entre nitrilo, alquil C1-5 S(O)m-, J-O-C(O)-O-, NH2-C(O)-(CH2)n-, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquil C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5 o amino opcionalmente mono-o di40 sustituido por alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5;

en el que c es un anillo benzo fusionado al anillo d que es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; cada Rx se escoge entre alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 cada uno estando opcionalmente sustituido por alquilo C1-3 y opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, acilo C1-4, aroilo, alcoxi C1-4, que puede estar opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, halógeno, alcoxicarbonilo C1-6, carbociclosulfonilo y -SO2-CF3; m y n son 0,1 o2 y en el que Rc se escoge entre hidrógeno o alquilo C1-5; J se escoge entre alquilo C1-10 y carbociclo cada uno opcionalmente sustituido por Rb; R3, R4, R6, R7 y R8 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquil C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5 o amino opcionalmente mono-o di-sustituido por alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5; R5 es un enlace, -O-, -S-, -N<, -NH-, C(O), una cadena lineal escogida entre -NH(CR7R8)r-, -(CR7R8)r-, O(CR7R8)r-, -C(C)-C (CR7R8)r-, -S(CR7R8)r-, C(O)(CR7R8)r-y -C(O)NH(CR7R8)r-, en el que r es de 1 a 5 y cada uno de los anteriores R5 está sustituido además por Ra,

**(Ver fórmula)**

o R5 es un sistema en anillo escogido entre arilo, heteroarilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por Ra; Ra y Rb se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-5, hidroxialquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, carbociclo, heterociclo, heteroarilo, alcoxi C1-5, tioalquilo C1-5, amino, alquilamino C15, dialquilamino C1-5, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, cada uno de los anteriores está opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, o Ra y Rb están escogidos entre alquilsulfonilamino C1-5, hidroxi, oxo, halógeno, nitro y nitrilo, y Xes O o S

con la condición que los compuestos carboxilato de 1-[5-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-metilo, bencilamida del ácido 1-[5-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, (2-morfolin 4-il-etil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4carboxílico, y ((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3triazol-4-carboxílico no estén incluidos;

o isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que el isómero deberá entenderse que incluye cualquiera de los compuestos de fórmula (I) que contiene uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros únicos, mezclas de diastereoméricas y diastereómeros individuales.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que si Ar1 es (i) entonces:

R1 se escoge entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o nitrilo, cada uno de los anteriores cuando sea posible está opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado o está opcionalmente sustituido además con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro, y nitrilo; R2 se escoge entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquil C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5, oxo, alquil C1-5 S(O)m-, o amino opcionalmente mono-o di-sustituido por alquilo C1-5, fenilo o fenilalquilo C1-5;

si Ar1 es (ii) entonces:

R1' se escoge entre H, alquilo C1-6, alquil C1-5 S(O)m-, alcoxilo C1-5 alquiltiol C1-5, NH2-C(O)-(CH2)n-, heterociclo, heterocicloalquilo C1-6, heteroarilo, o nitrilo, cada uno de los anteriores cuando sea posible está opcionalmente partially o totalmente halogenado o está opcionalmente sustituido además con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro, y nitrilo; R2, se escoge entre alquil C1-5 S(O)m-, J-O-C(O)-O-, alquilo C1-5, alcoxi C1-5;

o si Ar1 es (iii) entonces: el anillo d es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros.

**(Ver fórmula)**

en el que R es H o alquilo C1-3;

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en la que

20 J se escoge entre alquilo C1-10, arilo o cicloalquilo C3-7 cada uno opcionalmente sustituido por Rb; Rx se escoge independientemente entre alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, acetilo, aroilo, alcoxi C1-4, que puede estar opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo, fenilsulfonilo y -SO2-CF3; res1-4; Ra y Rb se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, cicloalquil C3-8 alquilo C0-2, arilo, alcoxi C1-5, tioalquilo C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, sulfonilamino C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitro, nitrilo o Ra y Rb se escogen entre; heterociclo escogido entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanona, 1,3-dioxanona, 1,4dioxanilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, sulfona de pentametileno, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno y sulfona de tetrametileno y heteroarilo escogido entre aziridinilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pinolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, indazolilo, triazolilo, pirazolo[3,4-b]pirimidinilo, purinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, tubercidinilo, oxazo[4,5b]piridinilo e imidazo[4,5-b]piridinilo; R7 es hidrógeno;

40 yXesO.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R5 es: -O-, -S-, -NH-, C(O), una cadena lineal escogida entre -NH(CR7R8)r-, -(CR7R8)r-, -O(CR7R8)r-, -C(O)O(CR7R8)r-, -S(CR7R8)r-, C(O)(CR7R8)r-y -C(O)NH(CR7R8)r-, en el que r es 1 a 3 y cada uno de los anteriores

45 R5 está sustituido además por Ra

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que J es alquilo C1-10; Rx se escoge independientemente entre alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente parcialmente o

50 completamente halogenado y alcoxi C1-3, que puede estar opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado; R3 y R4 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-3 y cloro; R6 se escoge entre hidrógeno y amino; R5 es: -NH-, C(O), una cadena lineal escogida entre -NH(CR7R8)r-, -(CR7R8)r-, -O(CR7R8)r-, -C(O)-O(CR7R8)r-,

55 C(O) (CR7R8)r y -C(O)NH(CR7R8)r-en el que r es 1-2 y cada uno de los anteriores R5 está sustituido además por Ra Ra y Rb se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-5, Cicloalquil C3-7 alquilo C0-2, arilo, alcoxi C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-3, acilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-3, acilamino C1-3, sulfonilamino C1-3, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitro, nitrilo;

o Ra se escoge entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, aziridinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que J es alquilo C1-5; Rx se escoge independientemente entre alquilo C1-5 que puede estar opcionalmente parcialmente o completamente halogenado y alcoxi C1-2, que puede estar opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado; R3 es hidrógeno; R4 se escoge entre hidrógeno y metilo; R8 es hidrógeno, metilo, etilo, CH2OH y CH2OCH3.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que R3 es hidrógeno; R4 es metilo; Ra se escoge entre hidrógeno, alquilo C1-5, Cicloalquil C3-6 alquilo C0-2, fenilo, alcoxi C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-3, acilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-3, C1-3 acilamino, hidroxi, halógeno;

o Ra se escoge entre morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, piperidinilo, piperidinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que Ra se escoge entre hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, fenilo, alcoxi C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-3, acilamino C1-3, hidroxi, halógeno;

o Ra se escoge entre morfolinilo, piperidinilo y piridinilo.

30 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en el que R5 es -NH(CR7R8)r-Ra, en el que Ra se escoge entre fenilo, morfolinilo, piperidinilo, piridinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, alquilo C1-5 y alcoxi C1-3.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que

35 Ar1 es

**(Ver fórmula)**

o Ar1 es:

**(Ver fórmula)**

en el que R es H o alquilo C1-3.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 escogido entre:

(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-metilsulfamoil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-1,3-dioxolan-2-il-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-dimetilaminometil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-2-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]-2metil-fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-3-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-2-metoxifenilcarbamoil]-2-metil-fenil)}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-morfolin-4-ilmetil-fenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-3-(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-2-metoxifenilcarbamoil]2-metil-fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-2-metoxifenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-H-1,2,3-triazol-4-carboxílico ((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-2-metoxifenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(2-terc-butil-5-metoxi-piridin-4-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H1,2,3triazol-4-carboxílico y (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metanosulfinil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3triazol-4-carboxílico

o isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que el isómero deberá entenderse que incluye cualquiera de los compuestos de fórmula (I) que contiene uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros únicos, mezclas de diastereoméricas y diastereómeros individuales.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 escogido entre

(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-ciano-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-ciano-2-metanosulfinil-fenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(6-terc-butil-2-ciano-3-metoxi-piridin-4-ilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-trifluorometanosulfonil-fenilcarbamoil)-2metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-metanosulfinil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metilfenil]1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metil-piridin-3-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(2-terc-butil-5-metanosulfinii-piridin-4-ilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(6-terc-butil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-ilcarbamoil)-2metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetil-propil)-amida 1-[5-(5-terc-butil-2-metil-benzooxazol-7-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol4-carboxílico ácido (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(6-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-ilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-7-ilcarbamoil)-2metilfenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2,2-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-benzofuran-7-ilcarbamoil)2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]tiazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metilsulfanil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metanosulfonil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3ilcarbamoil]-2-metil-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-piridin-3-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-[1,2,3]triazol-1-il-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-pirazol-1-il-fenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-[1,2,4]triazol-1-il-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-[1,2,4]triazol-4-il-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-imidazol-l-il-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2,3-dimetoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico Carbonato de 5-terc-butil-3-{3-[4-(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzoilamino}-2metoxi-fenilo Metil-carbamato de 5-terc-butil-3-{3-[4-(2,2-dimetilpropilcarbamoil)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzoilamino}2metoxifenilo (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-metil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(1-acetil-6-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilcarbamoil)-2metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-3-(2-carbamoil-etil)-2-metoxi-fenilcarbamoil]-2-metilfenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-2-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilcarbamoil]-2-metilfenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico y (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-carbamoil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico o

o isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que el isómero deberá entenderse que incluye cualquiera de los compuestos de fórmula (I) que contiene uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros únicos, mezclas de diastereoméricas y diastereómeros individuales.

14. Una composición farmacéutica que contienen una cantidad farmacéuticamente efectivo de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y uno o más transportadores y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su utilización en el tratamiento de una enfermedad oncológica.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o condición escogida entre osteoartritis, aterosclerosis, dermatitis de contacto, enfermedades de resorción ósea, daño por reperfusión, asma, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso sistémico y diabetes mellitus insulinodependiente, artritis reumatoide, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, diabetes, enfermedades de intestino inflamatorio, dolor agudo y crónico, así como síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, sólo o tras terapia trombolítica, daño térmico, síndrome de distrés respiratorio en el adulto (ARDS), daño en múltiples órganos secundario a un traumatismo, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, síndromes asociados con la hemodiálisis, leucoféresis, síndromes asociados a la transfusión de granulocitos, y enterocolitis necrotizante, complicaciones que incluyen la restenosis tras una angioplastia coronaria transluminal percutánea, artritis traumática, sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fallo cardíaco congestivo