Un compuesto de fórmula (I),

Derivados de alquilaminas cíclicas como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que contienen dichos compuestos que actúan como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53. Además, la presente invención proporciona procesos para la preparación de los inhibidores descritos, composiciones que comprenden los mismos y métodos de utilización de los mismos, por ejemplo como medicamento.

p53 es una proteína supresora de tumores que juega un papel fundamental en la regulación del equilibrio entre la proliferación celular y la detención/apoptosis del crecimiento celular. En condiciones normales, la semi-vida de p53 es muy corta y por consiguiente el nivel de p53 en las células es bajo. Sin embargo, en respuesta a deterioro del DNA celular o a estrés celular (v.g. activación de oncogenes, erosión de telómeros, hipoxia) los niveles de p53 aumentan. Este aumento en los niveles de p53 conduce a la activación de la transcripción de cierto número de genes que impulsan la célula o bien hacia la detención del crecimiento o a los procesos de apoptosis. Así pues, una función importante de p53 consiste en evitar la proliferación incontrolada de células deterioradas y proteger de este modo el organismo contra el desarrollo del cáncer.

MDM2 es un regulador negativo fundamental de la función de p53. Forma un bucle negativo autorregulador por fijación al dominio de transactivación del terminal amino de p53 y por consiguiente MDM2 inhibe a la vez la capacidad de p53 para activar la transcripción y direcciona p53 hacia la degradación proteolítica. En condiciones normales, este bucle regulador es responsable del mantenimiento de niveles bajos de p53. Sin embargo, en los tumores con p53 de tipo salvaje, la concentración de equilibrio de p53 activa puede aumentarse por antagonizar la interacción entre MDM2 y p53. Esto dará como resultado el restablecimiento de los efectos pro-apoptóticos y anti-proliferativos mediados por p53 en tales células tumorales.

MDM2 es un proto-oncogén celular: La sobreexpresión de MDM2 ha sido observada en una gama de cánceres. MDM2 está sobre-expresado en una diversidad de tumores debido a amplificación génica o transcripción o traducción incrementadas. El mecanismo por el cual la amplificación de MDM2 promueve la tumorigénesis está relacionado al menos en parte con su interacción con p53. En las células que sobreexpresan MDM2, la función protectora de p53 está bloqueada y por consiguiente las células son incapaces de responder al deterioro del DNA o estrés celular por aumento de los niveles de p53, conduciendo a detención del crecimiento celular y/o apoptosis. Así pues, después de deterioro celular y/o estrés celular, las células que sobreexpresan MDM2 se encuentran en libertad para continuar proliferando y asumir un fenotipo tumorígeno. En estas condiciones, la disrupción de la interacción de p53 y MDM2 liberaría la p53 y permitiría por consiguiente que funcionaran las señales normales de detención del crecimiento y/o apoptosis.

MDM2 puede tener también funciones separadas además de la inhibición de p53. Por ejemplo, se ha demostrado que MDM2 interacciona directamente con el factor de transcripción E2F1/DP1 regulado por pRb. Esta interacción podría ser crucial para las actividades oncogénicas de MDM2 independientes de p53. Un dominio de E2F1 exhibe una semejanza notable con el dominio de fijación de MDM2 de p53. Dado que las interacciones de MDM2 tanto con p53 como con E2F1 se localizan en el mismo sitio de fijación en MDM2, puede esperarse que los antagonistas de MDM2/p53 no sólo activen la p53 celular, sino que modulen también las actividades de E2F1, que están comúnmente descontroladas en las células tumorales.

Asimismo, la eficacia terapéutica de los agentes de deterioro del DNA utilizados actualmente (quimioterapia y radioterapia), puede verse limitada por la regulación negativa de p53 por MDM2. Así, si la inhibición de la retroalimentación por MDM2 de p53 se interrumpe, un aumento en los niveles funcionales de p53 aumentará la eficacia terapéutica de dichos agentes por restablecer la función de p53 de tipo salvaje que conduce a la apoptosis y/o inversión de la resistencia a los fármacos asociados con p53. Se demostró que la combinación de los tratamientos de inhibición de MDM2 y deterioro del DNA in vivo conducía a efectos sinérgicos antitumorales (Vousden K.H., Cell, vol. 103, 691-694, 2000).

Así pues, la disrupción de la interacción de MDM2 y p53 ofrece un enfoque para la intervención terapéutica en tumores con p53 de tipo salvaje, y podría incluso exhibir efectos anti-proliferativos en células tumorales que estén desprovistas de p53 funcional y adicionalmente puede sensibilizar las células tumorígenas para la quimioterapia y radioterapia.

Antecedentes de la invención

JP11130750, publicado el 18 de mayo de 1999, describe entre otras cosas derivados sustituidos de fenilaminocarbonilindolilo como antagonistas de los receptores de 5-HT. EP1129074, publicado el 18 de mayo de 2000, describe amidas del ácido antranílico como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y útiles en el tratamiento de trastornos angiogénicos. EP1317443, publicado el 21 de marzo de 2002, describe derivados tricíclicos de aminas terciarias, útiles como moduladores de los receptores de quimioquinas CXCR4 o CCR5 para tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana y el virus de la inmunodeficiencia de los felinos.

EP1379279, publicado el 10 de octubre de 2002, describe N-(2-ariletil)bencilaminas como antagonistas del receptor 5-HT₆.

WO 00/15357, publicado el 23 de marzo de 2000, proporciona derivados de piperazina-4-fenilo como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53. EP 1137418, publicado el 8 de junio de 2000, proporciona compuestos tricíclicos para establecimiento de la estabilidad estructural de una proteína de la familia p53.

EP 1443937, publicado el 22 de mayo de 2003, describe 1,4-benzodiazepinas sustituidas y los usos de las mismas como inhibidores de las interacciones MDM2-p53.

EP 1458380, publicado el 26 de junio de 2003, proporciona cis-2,4,5-trifenil-imidazolonas que inhiben la interacción de la proteína MDM2 con péptidos análogos a p53 y tienen actividad antiproliferativa.

EP 1519932, publicado el 15 de enero de 2004, describe compuestos de bisarilsulfonamida que se fijan a MDM2 y pueden utilizarse en la terapia del cáncer.

WO 03/040402, publicado el 15 de mayo de 2003, describe compuestos que interrumpen las interacciones proteína-proteína formadas por dos anillos heteroarilo bicíclicos enlazados por cadenas aminoalquilo.

WO 2006/024837, publicado el 9 de marzo de 2006, describe derivados de isoindolin-1-ona enlazados a grupos heteroarilo por cadenas de alquilamina que inhiben la interacción MDM2-p53.

WO 2006/032631, publicado del 30 de marzo de 2006, describe derivados bicíclicos unidos por una cadena que contiene amina a un fenilo como inhibidores de la interacción entre las proteínas p53 y MDM2.

Continúa habiendo necesidad de moléculas pequeñas eficaces y potentes que inhiban las interacciones entre MDM2 y p53.

Los compuestos de la presente invención difieren de la técnica anterior en estructura, en su actividad farmacológica y/o en potencia farmacológica.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona compuestos, composiciones para inhibir, y métodos de inhibición de las interacciones entre MDM2 y p53 para el tratamiento del cáncer. Adicionalmente, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para mejorar la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia. Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

una forma de N-óxido, una sal de adición o una forma estereoquímicamente isómera del mismo en donde

m es 0, 1, ó 2, y cuando m es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

n es 0, 1, 2, ó 3 y cuando n es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

p es 0 ó 1, y cuando p es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

t es 0 ó 1, y cuanto t es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

 

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Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I),

una forma de N-óxido, una sal de adición o una forma estereoquímicamente isómera del mismo en donde

m es 0, 1, ó 2, y cuando m es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

n es 0, 1, 2, ó 3 y cuando n es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

p es 0 ó 1, y cuando p es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

t es 0 ó 1, y cuanto t es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

es -CR⁸=C< y la línea de puntos es entonces un enlace, -C(=O)-CH<, C(=O)-N<, -CHR⁸-CH< o -CHR⁸-N<; en donde cada R⁸ es independientemente hidrógeno o C_1-6alquilo;

R¹ y R² se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo, C_1-6alquilo, C_1-6alquiloxi, arilC_1-6alqui-loxi, heteroarilC_1-6alquiloxi, feniltio, hidroxiC_1-6alquilcarbonilo, C_1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; o C_3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo;

R³ y R⁴ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo, C_1-6alquilo, polihaloC_1-6alquilo, ciano, cianoC_1-6alquilo, hidroxi, amino o C_1-6alquiloxi; o

R⁴ y R⁵ pueden formar opcionalmente juntos un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi;

R⁵ es hidrógeno, C_1-6alquiloxicarbonilo o C_1-6alquilo;

R⁶ y R⁷ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_1-6alquiloxiC_1-6alquilo o C_1-6alquilo; o

R⁶ y R⁷ pueden formar juntos opcionalmente un radical bivalente seleccionado de

(b-1),-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-

(b-2),-(CH₂)₂-NR⁹-(CH₂)₂-

en donde R⁹ es hidrógeno, C_1-6alquiloxiC_1-6alquilo o C_1-6alquilo;

Z es un radical seleccionado de

en donde

R¹⁰ y R¹¹ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C_1-6alquilo, nitro, polihaloC_1-6alquilo, ciano, cianoC_1-6alquilo, tetrazoloC_1-6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_1-6alquilo, heteroarilC_1-6al-quilo, aril(hidroxi)C_1-6alquilo, heteroaril(hidroxi)C_1-6alquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C_1-6alquilcarbonilo, arilC_1-6alquilcarbonilo, hetero-arilC_1-6alquilcarbonilo, C_1-6alquiloxi, C_3-7cicloalquilcarbonilo, C_3-7cicloalquil(hidroxi)C_1-6alquilo, arilC_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, C_1-6alquiloxiC_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, C_1-6alquilcarboniloxiC_1-6alquilo, C_1-6alquiloxicarbonilC_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, hidroxiC_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, C_1-6alquiloxicarbonilC_2-6alquenil C_1-6alquiloxiC_1-6alquilo (sic), C_1-6alquiloxicarbonilo, C_1-6alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, hidroxiC_1-6alquilo, aminoC_1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC_1-6alquilo y -(CH₂)_v-(C(=O)_r)-(CHR¹⁷)_u-NR¹³R¹⁴; en donde

v es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando v es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

r es 0 ó 1, y cuando r es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

u es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, y cuando u es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

R¹⁷ es hidrógeno o C_1-6alquilo;

R¹² es hidrógeno, C_1-6alquilo, C_3-7cicloalquilo, C_1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, C_1-6alquiloxi y arilo; o C_3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y C_1-6alquiloxi;

R¹³ y R¹⁴ se seleccionan cada uno independiente de hidrógeno, C_1-12alquilo, C_1-6alquilcarbonilo, C_1-6alquilsulfo-nilo, arilC_1-6alquilcarbonilo, C_3-7cicloalquilo, C_3-7cicloalquilcarbonilo, -(CH₂)_k-NR¹⁵R¹⁶, C_1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C_1-6alquiloxicarbonilo, C_1-6alquiloxi, arilo o heteroarilo; o C_3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_1-6alquiloxi, arilo, amino, arilC_1-6alquilo, heteroarilo o heteroarilC_1-6alquilo; o

R¹³ y R¹⁴ junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de C_1-6alquilo, arilC_1-6alquilo, arilC_1-6alquiloxicarbonilo, heteroarilC_1-6alquilo, C_3-7cicloalquilo y C_3-7cicloalquilC_1-6alquilo; en donde

k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y cuando k es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

R¹⁵ y R¹⁶ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_1-6alquilo, arilC_1-6alquiloxicarbonilo, C_3-7cicloalquilo, C_1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_1-6alquiloxi, arilo, y heteroarilo; y C_3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_1-6alquiloxi, arilo, arilC_1-6alquilo, heteroarilo, y heteroarilC_1-6alquilo; o

R¹⁵ y R¹⁶ junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, un piperazinilo, o un piperazinilo sustituido con C_1-6alquiloxicarbonilo;

arilo es fenilo o naftalenilo;

cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C_1-6alquilo, amino, polihaloC_1-6alquilo y C_1-6alquiloxi; y

cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi;

heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo;

cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C_1-6alquilo, amino, polihaloC_1-6alquilo, arilo, arilC_1-6alquilo o C_1-6alquiloxi; y

cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

m es 0; n es 0; p es 1; t es 0; R¹ y R² son cada uno independientemente hidrógeno; R³ y R⁴ son cada uno independientemente hidrógeno; R⁵ es hidrógeno; R⁶ y R⁷ son cada uno independientemente hidrógeno o C_1-6alquilo; Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-2) o (a-4); o R¹⁰ y R¹¹ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, C_1-6alquiloxicarbonilo o hidroxiC_1-6alquilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde m es 0; n es 0; p es 1; t es 0; R¹ y R² son cada uno independientemente hidrógeno; R³ y R⁴ son cada uno independientemente hidrógeno; R⁵ es hidrógeno; R⁶ y R⁷ son cada uno independientemente hidrógeno; Z es un radical seleccionado de (a-2) o (a-4); o R¹⁰ y R¹¹ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, o hidroxiC_1-6alquilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3 en donde el compuesto es el compuesto No. 1, el compuesto No. 4 o el compuesto No. 5

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4 para uso como medicamento.

6. Una composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 4.

7. Un proceso de preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde los vehículos farmacéuticamente aceptables y un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 4 se mezclan íntimamente.

8. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por una interacción p53-MDM2.

9. Una composición de un agente anticáncer y un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4.

10. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por

a) hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un compuesto intermedio de fórmula (III) en donde W es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo,

definiéndose las variables como en la reivindicación 1;

b) convertir un compuesto intermedio de fórmula (IV) en compuestos de fórmula (I), en donde p es 1, a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula (I-a), en presencia de hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado,

definiéndose las variables como en la reivindicación 1;

c) hacer reaccionar un carboxaldehído de fórmula (VI) apropiado, con un compuesto intermedio de fórmula (V), en presencia de un reactivo apropiado, en un disolvente adecuado, o

definiéndose las variables como en la reivindicación 1;

d) hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un carboxaldehído apropiado de fórmula (VII) con la formación de un compuesto de fórmula (I), en donde t es 1, a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula (I-b),

definiéndose las variables como en la reivindicación 1;

 

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