Compuesto de fórmula (1) siguiente, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

donde: A. A se selecciona de entre el grupo consistente en los sustituyentes de fórmulas 2 a 7 siguientes: donde R1 es hidrógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido; y X es carbono o nitrógeno; donde R2 es hidrógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido; donde R3 es hidrógeno o alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; y R'3 es hidrógeno, CF3; donde R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido, o se selecciona de entre los sustituyentes de fórmulas 6a y 6b siguientes: donde R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido; y X es oxígeno, azufre o sulfona; donde R6 es halógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido; B. B se selecciona de entre el grupo consistente en los sustituyentes de fórmulas 8 a 11 siguientes: donde R7, R8, R9 y R10 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido; donde R11, R12 y R13 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido e Y es oxígeno, azufre o SO2; donde R14 y R15 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido; y Z es -CH- u oxígeno, cuando Z es oxígeno, R14 no existe; donde R17 es alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido

Campo Técnico

La presente invención se refiere a compuestos de nueva estructura que presentan una buena actividad de inhibición contra la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen como agentes activos.

Antecedentes de la invención

La diabetes mellitus tiene graves efectos sobre la salud de las personas y va acompañada de diversas complicaciones. Existen dos tipos principales de diabetes mellitus: la diabetes mellitus de tipo I, caracterizada por poca o ninguna capacidad secretora de insulina debido a la destrucción de las células pancreáticas, y la diabetes mellitus de tipo II, caracterizada por una deficiencia de insulina y una resistencia a la insulina debidas a otras causas. El predominio de la diabetes mellitus tipo II es del 90% o más de la totalidad de pacientes con diabetes mellitus. Entre los ejemplos representativos de complicaciones que acompañan a la diabetes se incluyen hiperlipidemia, hipertensión, retinopatía e insuficiencia renal (Paul Zimmer y col., Nature, 2001, 414, 782). Como agentes para tratar la diabetes se han utilizado sulfonilureas (que estimulan la secreción de insulina en las células pancreáticas), biguanidas (que inhiben la producción de glucosa en el hígado), inhibidores de -glucosidasa (que inhiben la absorción de glucosa en el intestino), etc. Recientemente, los aceleradores del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) (tiazolidinodionas, que aumentan la sensibilidad a la insulina) han llamado la atención como agentes terapéuticos para la diabetes. Sin embargo, estos medicamentos tienen efectos secundarios tales como hipoglucemia, aumento de peso y similares (David E. Moller, Nature, 2001, 414, 821). Por consiguiente, existe una gran necesidad de desarrollar agentes terapéuticos contra la diabetes con efectos secundarios reducidos, en particular que no induzcan hipoglucemia ni un aumento de peso.

Recientemente se ha descubierto que ratones con deficiencia en dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) mantienen una actividad proteica similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1) y altos niveles de insulina, con niveles reducidos de glucosa en sangre como resultado, lo que sugiere la posibilidad de utilizarla como agente terapéutico para la diabetes (Marguet D. y col., Natl. Acad. Sci. USA, (2000) 97, 6874-6879). La GLP-1 induce una diferenciación y un crecimiento de las células  pancreáticas in vivo y desempeña un importante papel en la producción y secreción de insulina. La GLP-1 es inactivada por la DPP-IV y se ha informado de que los inhibidores de la DPP-IV aumentan la secreción de insulina por medio de la inhibición de dicho mecanismo de inactivación. Se están desarrollando también inhibidores de la DPP-IV como tratamiento de la obesidad, ya que conducen a la saciedad en ratas y reducen la velocidad de la digestión de alimentos en el intestino, resultadando en una pérdida de peso. Además, numerosos investigadores han demostrado también que los inhibidores de la DPP-IV controlan los niveles de lípidos y glucosa en sangre en experimentos con animales (Pospislik J.A., y col., Diabetes, (2002) 51, 943-950). A este respecto, los inhibidores de la DPP-IV pueden considerarse como agentes potencialmente útiles para el tratamiento de la diabetes.

Hasta la fecha, numerosas investigaciones para desarrollar inhibidores de la DPP-IV se han concentrado en materiales en los que el grupo ciano está unido al anillo de pirrolidina. Por ejemplo, el documento WO 00/34241 da a conocer inhibidores de la DPP-IV representados por la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

en la que R es un grupo adamantilo y n es de 0 a 3.

En los documentos WO 04/064778, WO 03/004498, WO 03/082817, etc.

se dan a conocer otros inhibidores y, de éstos, el documento WO 04/064778 da

a conocer inhibidores de la DPP-IV representados por la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

en la que Ar es un grupo fenilo sustituido o no sustituido; R15, R16 y R17 son hidrógeno o un grupo alquilo; y U, V y W son nitrógeno, oxígeno o un carbono o nitrógeno sustituido.

El documento WO 03/004498 da a conocer inhibidores de la DPP-IV representados por la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

en la que Ar es un grupo fenilo sustituido o no sustituido; R18 es hidrógeno

o un grupo alquilo; y T es nitrógeno o carbono sustituido.

El documento WO 03/082817 da a conocer inhibidores de la DPP-IV representados por la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

en la que Ar es un grupo fenilo sustituido o no sustituido; R19, R20 y R21 son hidrógeno o un grupo alquilo; y Q es nitrógeno o carbono sustituido.

Estos inhibidores de la DPP-IV tienen el enlace amida en sus estructuras moleculares del mismo modo que en la presente invención; sin embargo, los grupos fenilo sustituidos o no sustituidos representados por Ar en las fórmulas anteriores de estos inhibidores son totalmente diferentes de los sustituyentes heterocíclicos de 5 miembros o 6 miembros, saturados o insaturados, de la presente invención. Además, los inhibidores de la DPP-IV de la presente invención con el anillo lactama en la posición del grupo fenilo de los inhibidores anteriores no han sido dados a conocer en la técnica anterior.

Descripción de la invención

Problema Técnico

Los inventores de la presente invención, mientras llevaban a cabo una amplia investigación y numerosos experimentos para desarrollar compuestos que presentaran efectos inhibidores de la DPP-IV, descubrieron que los compuestos con una estructura de anillo lactama opcionalmente sustituidos presentaban una excelente actividad inhibidora frente a la DPP-IV. La presente invención se desarrolla en base a dicho descubrimiento.

Por tanto, un objeto de la presente invención consiste en proporcionar nuevos compuestos de estructura de anillo de lactama opcionalmente sustituido que tengan una buena actividad inhibidora frente a DPP-IV.

Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar procedimientos para la preparación de tales compuestos.

Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar composiciones farmacéuticas para inhibir la actividad de la DPP-IV que comprendan una cantidad farmacéuticamente eficaz de estos compuestos como agente activo, y proporcionar asimismo métodos para tratar o prevenir enfermedades causadas por una actividad inapropiada de la DPP-IV mediante la utilización de los compuestos de la presente invención.

A partir de la siguiente descripción detallada se harán patentes para el técnico en la materia otros objetos y ventajas de la presente invención.

Solución Técnica

De acuerdo con la presente invención, se proporciona el compuesto de fórmula 1 siguiente:

**(Ver fórmula)**

en la que:

A. A se selecciona de entre el grupo consistente en los sustituyentes de fórmulas 2 a 7 siguientes:

**(Ver fórmula)**

donde R1 es hidrógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido; y X es carbono o nitrógeno;

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

(5)

donde R3 es hidrógeno o alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido

o no sustituido; y R'3 es hidrógeno, CF3;

**(Ver fórmula)**

donde R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido, o se selecciona de entre los sustituyentes de fórmulas 6a y 6b siguientes:

**(Ver fórmula)**

10 donde R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido; y X es oxígeno, azufre o sulfona;

**(Ver fórmula)**

donde R6 es halógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido;

B. B se selecciona de entre el grupo consistente en los sustituyentes de fórmulas 8 a 11 siguientes:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

donde R7, R8, R9 y R10 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido;

**(Ver fórmula)**

10 donde R11, R12 y R13 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido e Y es oxígeno, azufre

o SO2; donde R14 y R15 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno,

**(Ver fórmula)**

o...

1. Compuesto de fórmula (1) siguiente, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**(Ver fórmula)**

donde:

A. A se selecciona de entre el grupo consistente en los sustituyentes de fórmulas 2 a 7 siguientes:

**(Ver fórmula)**

donde R1 es hidrógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido; y X es carbono o nitrógeno;

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

(5)

donde R3 es hidrógeno o alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido

o no sustituido; y R'3 es hidrógeno, CF3;

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

donde R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido; y X es oxígeno, azufre o sulfona;

**(Ver fórmula)**

donde R6 es halógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido;

B. B se selecciona de entre el grupo consistente en los sustituyentes de fórmulas 8 a 11 siguientes:

**(Ver fórmula)**

donde R7, R8, R9 y R10 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido;

**(Ver fórmula)**

donde R11, R12 y R13 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido e Y es oxígeno, azufre

o SO2; donde R14 y R15 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno,

**(Ver fórmula)**

o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido; y Z es -CH- u oxígeno, cuando Z es oxígeno, R14 no existe;

**(Ver fórmula)**

5

donde R17 es alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido.

2. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable

del mismo, caracterizado porque el alquilo(C1-C4) sustituido es un alquilo 10 sustituido con halógeno.

3. Compuesto según la reivindicación 2, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque que el halógeno es flúor.

4. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es un sustituyente de fórmula (5) y R3

15 se selecciona de entre el grupo consistente en los sustituyentes siguientes:

() hidrógeno;

() alquilo(C1-C4) sustituido o insustituido; () fórmula -CH2-R18, donde R18 es alcoxialquilo(C1-C4) o cicloalquilo(C3C7) no sustituido o sustituido con halógeno o hidroxilo, o fenilo no sustituido o sustituido con halógeno o hidroxilo, o heteroarilo;

() cicloalquilo(C3-C7) sustituido o no sustituido;

() fórmula

**(Ver fórmula)**

donde R19 y R20 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno o alquilo(C1-C4) sustituido o no sustituido; y

() heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros no sustituido o sustituido con halógeno o hidroxilo.

10 5. Compuesto según la reivindicación 4, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el cicloalquilo(C3-C7) y el alquilo(C1-C4) sustituidos son cicloalquilo y alquilo sustituidos con halógeno o hidroxilo.

6. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable

del mismo, caracterizado porque el heteroarilo es 2-furano, 3-furano, 215 tiofeno, 3-tiofeno, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, 2-pirrol ó 3-pirrol.

7. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el compuesto es un estereoisómero representado por la fórmula (1a) siguiente:

**(Ver fórmula)**

en la que A y B son iguales que en la fórmula 1.

8. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, estando el compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en los compuestos siguientes:

 3-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7-il)butil]oxazolidin-2-ona;

 3-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7-il)butil]-5-metiloxazolidin-2-ona;

 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7-il)butil]piperidin-2-ona;

 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7-il)butil]-4-metilpirolidin-2-ona;

 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7-il)butil]-4,4-dimetilpirolidin-2-ona;

 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7-il)butil]-3-fluoropirolidin-2-ona;

 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7-il)butil]pirolidin-2-ona;

 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7-il)butil]-3-fluoropiperidin-2-ona;

 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7-il)butil]-3-metilpirolidin-2-ona;

 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7-il)butil]-4-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona;

 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7-il)butil]-4-metilpiperidin-2-ona;

 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7-il)butil]-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7-il)butil]-5R-metilpiperidin-2-ona;

 3-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7-il)butil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2-ona;

 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7-il)butil]-4-trifluorometilpirolidin-2-ona;

 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7-il)butil]-4-trifluorometilpiperidin-2-ona;

 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7-il)butil]-5-trifluorometilpiperidin-2-ona;

 4-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7-il)butil]-6-metilmorfolin-3-ona;

 1-[2S-amino-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-4-oxobutil]piperidin-2-ona;

 1-[2S-amino-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-4-oxobutil]-4-metilpirolidin2-ona;

 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-4,5-dihidro-7H-isooxazolo[3,4c]piridin-6-il)butil]piperidin-2-ona;

 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-1,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4c]piridin-6-il)butil]piperidin-2-ona;

 1-[2S-amino-4-oxo-4-(4-trifluorometil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin7-il)butil]-5R-metil-1-piperidin-2-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-fenil-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-fenil-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-fenil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[5-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[5-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-ilbutil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(3,4-difluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8

dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2

ona;

 (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-(3,4-difluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-(3,4-difluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (5R)-1-[(2S)-2-amino-4-oxo-4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il}butil]-5-metilpiperidin-2-ona;

 (6S)-4-[(2S)-2-amino-4-oxo-4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il}butil]-6-metilmorfolin-3-ona;

 1-[(2S)-2-amino-4-oxo-4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il}-butil]-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin5(4H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 (6S)-4-{(2R)-2-amino-4-oxo-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(trifluorometil)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(trifluorometil)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-(2-metoxietil)-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]piridimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(2-metoxietil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-(ciclopropilmetil)-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(ciclopropilmetil)-4-(trifluorometil)-5,8

dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2

ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-4-il-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-4-il-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorobenzil)-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorobenzil)-4-(trifluorometil)-5,8

dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2

ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(3-tienil)-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(3-tienil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(2-tienil)-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(2-tienil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-(2-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(2-furiI)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(1H-pirrol-2-il)-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(1H-pirrol-2-il)-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-3-il-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-3-il-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-etil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-etil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-isopropil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-isopropil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-isopropil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 (6R)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 (5S)-1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 (5S)-1-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-metil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (5R)-4-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-metil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-metil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin7(6H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(pentafluoroetil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7(8H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(pentafluoroetil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 4-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metiltiomorfolin-3-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-t-butil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-t-butil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-7(8H)-il]butil}-6-metiltiomorfolin-3-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-etil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-5,8dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-propil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-propil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-(fluorometil)-4-(trifluorometiI)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(fluorometil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metil-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metil-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;

 1-[(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metiloxopirolidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metilpirolidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-(trifluorometil)piperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-(trifluorometil)pirolidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-(trifluorometil)pirolidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metiloxopiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metilpiperidin-2-ona;

 (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclobutil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;

 1-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclobutil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona.

5 9. Composición farmacéutica para inhibir la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV), que comprende el compuesto de fórmula 1 tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un soporte farmacéuticamente aceptable.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada 10 porque se utiliza la composición para tratar o prevenir la diabetes mellitus

o la obesidad.