Proceso para preparar ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico.

Proceso para preparar un derivado de ácido 1,8-naftiridin-3-carboxílico que comprende:

el primer paso a), el compuesto de fórmula (1) **Fórmula**

se somete a reacción con dimetilformamida dialquilacetal de fórmula Me2NCH(OR)2 (donde R representa un 5 alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica de 1 a 9 átomos de carbono o bencilo), en un disolvente, en presencia de un catalizador ácido, para preparar el compuesto de la siguiente fórmula (2) **Fórmula**

en el segundo paso b), el compuesto resultante de la fórmula (2) **Fórmula**

se somete a reacción con una amina de fórmula YNH2, oscilando la temperatura de reacción entre 0ºC y 50ºC, para preparar el compuesto de la siguiente fórmula (3) **Fórmula**

donde Y representa ciclopropilo.

Proceso para preparar ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridin-3-carboxílico.

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un nuevo proceso para preparar ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-1, 4-dihidro-1, 8naftiridin-3-carboxílico. A partir de 3- (2, 6-dicloro-fluoropiridin-3-il) -3-oxopropanoato de etilo (1) , la presente invención proporciona un ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridin-3-carboxílico (5) de alta pureza utilizando un único disolvente según un método en un solo recipiente, mostrado en el Esquema 1.

Esquema de Reacción 1

donde Y representa ciclopropilo.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La preparación eficiente del compuesto (5) del Esquema de Reacción 1 es crítica para producir de forma económica un antibiótico basado en fluoroquinolona, utilizado para el tratamiento de infecciones microbianas. En un proceso anterior conocido de la JP abierta Hei 3-74231 se prepara el compuesto (5) mediante los siguientes tres pasos:

Paso 1: Se somete a reacción 3- (2, 6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il) -3-oxopropanoato de etilo con ortoformato de trietilo y anhídrido acético para preparar 2-[ (2, 6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il) carbonil]-3-etoxiacrilato de etilo.

Paso 2: El compuesto obtenido se somete a reacción con ciclopropilamina.

Paso 3: La ciclopropilenamina resultante se cicla con hidruro de sodio para preparar un éster de naftiridina.

Sin embargo, en este proceso, en cada paso se separan los productos intermedios, lo que complica la operación completa y conduce a un bajo rendimiento.

En el documento JP Abierto 2002-155081 se describe otro proceso para preparar el compuesto (5) . Este proceso mejora el arriba mostrado y descrito en JP Hei 3-74231, ya que se llevan a cabo en los pasos 1 a 3 arriba indicados en el mismo disolvente, sin ningún proceso de aislamiento intermedio. Esta invención se puede ilustrar de forma más detallada mediante los siguientes tres pasos:

Paso 1: El compuesto (1) se somete a reacción con ortoformato de trietilo con calentamiento en presencia de anhídrido acético, retirando al mismo tiempo los subproductos, etanol y ácido acético. Una vez completa la reacción, el ortoformato de trietilo residual se destila por completo bajo presión reducida para evitar la formación de subproductos en el siguiente paso.

Paso 2: El residuo así obtenido se enfría y se disuelve en tolueno. A esta solución se añade gota a gota ciclopropilamina para preparar el compuesto enamina.

Paso 3: Finalmente se añade una cantidad catalítica de bromuro de tetrabutilamonio a la solución del compuesto enamina y después se añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio para la ciclación. El éster naftiridin 3-carboxílico cristalizado se filtra, se lava y se seca, y a continuación se hidroliza, para obtener el compuesto (5) con un rendimiento total de aproximadamente un 85%.

Este proceso resulta ventajoso para preparar el maftiridin éster sin aislar productos intermedios, pero también tiene la siguiente desventaja.

La reacción del Paso 1 ya es conocida de diversas referencias y se utiliza ampliamente como método general (véase: WO 89/06649, EP 0 160 578 A1) . Sin embargo, este paso tiene un par de problemas desde el punto de vista industrial. En primer lugar, una vez completa la reacción, es necesario eliminar el ortoformato de trietilo por completo mediante destilación bajo presión reducida. Este proceso lleva mucho tiempo. En segundo lugar, si el ortoformato de trietilo no se elimina por completo, el ortoformato de trietilo residual reacciona con la ciclopropilamina introducida en el siguiente paso, formando subproductos difíciles de purificar.

El documento FR 2 614 620 describe un proceso donde se preparan derivados de 1, 8-naftiridina según un proceso secuencial donde se aísla cada producto intermedio.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los presentes inventores han realizado intensos estudios para resolver los problemas del documento JP Abierto 2002-155081 arriba citado. Como resultado, se ha descubierto que el compuesto objeto de la presente invención, el derivado de ácido 1, 8-naftiridin-3-carboxílico, se puede preparar con un alto rendimiento y pureza en un ciclo corto de tiempo sin necesidad de realizar operaciones complicadas, utilizando simplemente dimetilformamida dialquilacetal en lugar de ortoformato de trietilo en el primer paso. Así, la preparación de los productos intermedios de (2) , (3) y (4) se lleva a cabo siguiendo un método de un solo recipiente utilizando el mismo disolvente y sin ningún proceso de aislamiento de productos intermedios.

A continuación se ilustra la presente invención de forma más detallada.

MEJOR FORMA DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un proceso para preparar un derivado de ácido 1, 8-naftiridin-3-carboxílico de la siguiente fórmula (5) en base a una operación en un solo recipiente utilizando un único disolvente y sin aislamiento de productos intermedios:

a)

se somete a reacción con una dimetilformamida dialquilacetal de fórmula Me2NCH (OR) 2 (donde R representa un alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica de 1 a 9 átomos de carbono o bencilo) en un disolvente, en presencia de un catalizador ácido, para preparar el compuesto de la siguiente fórmula (2)

b) en el segundo paso, el compuesto resultante de fórmula (2)

se somete a reacción con una amina de fórmula YNH2, donde la temperatura de reacción oscila entre 0 y 50ºC, para preparar el compuesto de la siguiente fórmula (3)

donde Y representa ciclopropilo,

c)

donde Y es como se ha definido, se somete a ciclación en presencia de una sal de amonio cuaternario de fórmula R’4NX (donde R representa un alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono o bencilo) ; y

i. cuando X es halógeno o HSO4-, una base, o ii. cuando X es hidroxilo, una base opcional

donde Y tiene el significado arriba definido,

d)

donde Y tiene el significado arriba definido,

siguiente fórmula (5)

donde Y tiene el significado arriba definido. A continuación se describe más detalladamente cada uno de los pasos arriba mostrados. Paso de Proceso a)

En primer lugar, el disolvente utilizado en los pasos de proceso a) a d) es un disolvente haloalcano o un hidrocarburo aromático. Ejemplos de disolventes haloalcano son cloruro de metileno, 1, 2-dicloroetano, etc. Ejemplos de disolventes hidrocarburo aromático son benceno, clorobenceno, 1, 2-diclorobenceno, tolueno, xileno, etc., preferentemente 1, 2-diclorobenceno o tolueno. El disolvente se utiliza en una cantidad de 3 a 15 veces (v/p) , preferentemente de 4 a 10 veces (v/p) y de forma especialmente preferente 6 veces (v/p) superior a la cantidad de compuesto (1) .

Ejemplos específicos de R en dimetilformamida dialquilacetal [Me2NCH (OR) 2] utilizado como reactivo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, neopentilo, bencilo, ciclohexilo, etc., preferentemente metilo, etilo, isopropilo, etc. y de forma especialmente preferente metilo. El dimetilformamida dialquilacetal se utiliza en una cantidad de 1 a 3 equivalentes mol, preferentemente de 1 a 1, 5 equivalentes mol y de forma especialmente preferente de 1, 05 a 1, 15 equivalentes mol por mol de compuesto (1) .

Ejemplos de catalizadores ácidos son ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido acético, propiónico y butanoico, etc. preferentemente ácido acético. Entre éstos, el ácido acético se utiliza en una cantidad de 0, 05 a 0, 6 equivalentes mol, preferentemente de 0, 1 a 0, 4 equivalentes mol y de forma especialmente preferente de 0, 2 a 0, 3 equivalentes mol por mol de compuesto (1) .

En el paso de proceso a) , el compuesto (1) , el dimetilformamida dialquilacetal, el catalizador ácido y el disolvente se pueden combinar en cualquier orden conveniente para el proceso, ya que dicho orden no influye en la reacción. La temperatura de reacción oscila entre 0 y 50ºC, preferentemente entre 10ºC y 40ºC y de forma especialmente preferente entre 20ºC y 30ºC.

Más específicamente, el paso de proceso a) de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo de forma totalmente preferente sometiendo a reacción el compuesto (1) con 1, 05 a 1, 15 equivalentes mol de dimetilformamida dialquilacetal y 0, 2 a 0, 3 equivalentes mol de ácido acético, en una cantidad 6 veces mayor (v/p) de tolueno con respecto al compuesto (1) , a una temperatura de 20ºC a 30ºC.

La estructura de enamina mostrada para el compuesto (2) , formada en el paso de proceso a) , puede estar presente en la mezcla en... [Seguir leyendo]

1. Proceso para preparar un derivado de ácido 1, 8-naftiridin-3-carboxílico que comprende:

el primer paso a) , el compuesto de fórmula (1)

5 se somete a reacción con dimetilformamida dialquilacetal de fórmula Me2NCH (OR) 2 (donde R representa un

alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica de 1 a 9 átomos de carbono o bencilo) , en un disolvente, en

presencia de un catalizador ácido, para preparar el compuesto de la siguiente fórmula (2)

en el segundo paso b) , el compuesto resultante de la fórmula (2)

10

se somete a reacción con una amina de fórmula YNH2, oscilando la temperatura de reacción entre 0ºC y 50ºC,

para preparar el compuesto de la siguiente fórmula (3)

donde Y representa ciclopropilo,

15

donde Y tiene el significado arriba definido,

se somete a ciclación en presencia de una sal de amonio cuaternario de fórmula R’4NX (donde R representa un

alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono o bencilo) ; y

20 (i) cuando X es halógeno o HSO4 -, una base, o

(ii) cuando X es hidroxilo, una base opcional

para preparar un éster de ácido 1, 8-naftiridin-3-carboxílico de la siguiente fórmula (4)

donde Y tiene el significado arriba definido, y

donde Y tiene el significado arriba definido,

se hidroliza en presencia de un ácido, para preparar el derivado de ácido 1, 8-naftiridin-3-carboxílico de la siguiente fórmula (5)

donde Y tiene el significado arriba definido,

caracterizado porque los pasos de proceso arriba indicados se realizan en una operación en un solo recipiente utilizando un único disolvente y sin aislamiento de productos intermedios.

2. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque R representa metilo.

3. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente utilizado es tolueno.

4. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el dimetilformamida dialquilacetal de fórmula

Me2NCH (OR) 2 se emplea en una cantidad de entre 1, 05 y 1, 15 equivalentes mol por mol de compuesto de fórmula (1) .

5. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque, en el paso a) , como catalizador se emplea ácido acético, en una cantidad entre 0, 2 y 0, 3 equivalentes mol por mol de compuesto de fórmula (1) .

6. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la amina de fórmula YNH2 se emplea en una cantidad 20 entre 1, 1 y 1, 2 equivalentes mol por mol de compuesto de fórmula (1) .

7. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque, después del paso b) , la solución de reacción se lava con una disolución acuosa de ácido cítrico.

8. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque, en el paso c) , como base se utiliza una disolución acuosa de hidróxido de tetrabutilamonio.

9. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque, en el paso d) , la solución de reacción se calienta bajo reflujo utilizando ácido clorhídrico acuoso concentrado.

10. Proceso para preparar un antibiótico basado fluoroquinolina a partir de un compuesto de fórmula (5) , caracterizado porque el proceso incluye la preparación del compuesto de fórmula (5) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.