Derivado de fosfonato nucleósido acíclico representado por la siguiente fórmula (1):

en la que ---- representa un enlace simple o un enlace doble; R 1 , R 2 , R 3 , R 7 y R 8 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, alquilo(C1-C7), alquenilo(C2-C6), alquilamino(C1-C5), aminoalquilo(C1-C5) o alcoxi(C1-C5); R 4 y R 5 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, o representan alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno (en particular flúor), alcoxi(C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi(C7-C10) y aciloxi(C2- C5), o representa acilo(C1-C7), arilo(C6-C12) o carbamoílo opcionalmente sustituido, o representa -(CH2)m-OC(=O)-R 6 , donde m representa un número entero de 1 a 12 y R 6 representa alquilo(C1-C12), alquenilo(C2-C7), alcoxi(C1-C5), alquilamino(C1-C7), di(alquil(C1-C7))amino, cicloalquilo(C3- C6), o un heterociclo de 3 a 6 miembros que incluye 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en nitrógeno y oxígeno; Y representa -O-, -S-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, =N-, -SiH(Z)- o =Si(Z)-, donde Z representa hidrógeno, hidroxilo o halógeno, o representa alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5), alilo, hidroxialquilo(C1-C7), aminoalquilo(C1- C7) o fenilo; Q representa un grupo con la siguiente fórmula: o donde X 1 , X 2 , X 3 y X 4 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, amino, hidroxilo o halógeno, o representan alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5), alilo, hidroxialquilo(C1-C7), fenilo o fenoxi, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con nitro o alcoxi(C1-C5), o representa ariltío(C6- C10) opcionalmente sustituido con nitro, amino, alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1- C4), o representa arilamino(C6-C12), alquilamino(C1-C7), di(alquil(C1- C7))amino, cicloalquilamino(C3-C6) o una estructura en la que n representa un número entero igual a 1 ó 2 e Y 1 representa O, CH2 o N-R (R representa alquilo(C1-C7) o arilo(C6-C12)); una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un derivado de fosfonato nucleósido acíclico representado por la siguiente fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

10 en la que

- ---representa un enlace simple o un enlace doble;

R1, R2, R3, R7 y R8 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, alquilo(C1-C7), alquenilo(C2-C6), alquilamino(C1-C5), aminoalquilo(C1-C5) o alcoxi(C1-C5);

15 R4 y R5 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, o representan alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno (en particular flúor), alcoxi(C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi(C7-C10) y aciloxi(C2-C5), o representa acilo(C1-C7), arilo(C6-C12) o carbamoílo opcionalmente sustituido, o representa -(CH2)m-OC(=O)-R6, donde m representa un número entero de 1 a 12 y R6 representa alquilo(C1-C12), alquenilo(C2-C7), alcoxi(C1-C5), alquilamino(C1-C7), di(alquil(C1-C7))amino, cicloalquilo(C3C6), o un heterociclo de 3 a 6 miembros que incluye 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en nitrógeno y oxígeno;

25 Y representa -O-, -S-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, =N-, -SiH(Z)- o =Si(Z)-, donde Z representa hidrógeno, hidroxilo o halógeno, o representa alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5), alilo, hidroxialquilo(C1-C7), aminoalquilo(C1-C7) o fenilo;

Q representa un grupo con la siguiente fórmula: donde

**(Ver fórmula)**

X1, X2, X3 y X4 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, amino, hidroxilo o halógeno, o representan alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5), alilo, hidroxialquilo(C1-C7), fenilo o fenoxi, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con nitro o alcoxi(C1-C5), o representa ariltío(C6C10) opcionalmente sustituido con nitro, amino, alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1C4), o representa arilamino(C6-C12), alquilamino(C1-C7), di(alquil(C1C7))amino, cicloalquilamino(C3-C6) o una estructura

**(Ver fórmula)**

en la que n representa un número entero igual a 1 ó 2 e Y1 representa O, CH2 o N-R (R representa alquilo(C1-C7) o arilo(C6-C12));

que es útil como agente antiviral (en particular contra el virus de la hepatitis B), a sales farmacéuticamente aceptables, a estereoisómeros y a un procedimiento 15 para su preparación.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Algunos derivados de purina o pirimidina tienen actividad anticancerosa y antiviral y ya se han comercializado más de 10 tipos de estos compuestos, 20 incluyendo AZT, 3TC y ACV. En particular, dado que algunos derivados de fosfonato nucleósido acíclicos muestran un potente efecto antiviral, se ha comercializado el cidofovir como agente antiviral y muchos compuestos, incluyendo PMEA y PMPA, han entrado ahora en la fase de ensayo clínico. Sin embargo, los primeros compuestos desarrollados no eran perfectos en los 25 aspectos de toxicidad y actividad farmacéutica y, en consecuencia, sigue siendo deseable desarrollar un compuesto que no tenga toxicidad y que presente una mayor actividad. A continuación se indican las investigaciones previas con derivados de purina o pirimidina o derivados de fosfonato nucleósido acíclicos

presentadas hasta la fecha. Patentes: US 5688778; US 5817647; US 5977061; US 5886179; US 5837871; US 6069249; WO 99/09031; WO 96/09307; WO 95/22330; US 5935946; US 5877166; US 5792756; Revistas: International Journal of Antimicrobial Agents 12 (1999), 81-95; Nature 323 (1986), 464; Heterocycles 31(1990), 1571; J. Med Chem. 42 (1999), 2064; Pharmacology & Therapeutics 85 (2000), 251; Antiviral Chemistry & Chemotherapy 5 (1994), 5763.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2687-2690; Biochemical Pharmacology 60 (2000), 1907-1913; Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8 (1997) 557-564; Antimicrobial Agent and Chemotherapy 42 (1999) 2885-2892.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Por consiguiente, los presentes inventores han realizado investigaciones extensas para desarrollar un compuesto que tenga una mayor actividad biológica (efecto farmacéutico) y una menor toxicidad que los fosfonatos nucleósidos acíclicos comercializados o en fase de ensayo clínico. Como resultado de ello, hemos comprobado que el compuesto de la fórmula (1) arriba indicado, caracterizado por su estructura química única, muestra una potente actividad farmacéutica, y después hemos completado la presente invención.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en proporcionar un compuesto de la fórmula (1), que es adecuado como agente antiviral, sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros del mismo.

Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (1).

Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar productos intermedios que se utilizan ventajosamente para preparar el compuesto de fórmula (1).

FORMA DE REALIZACIÓN PREFERENTE DE LA INVENCIÓN

El compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención, tal como se representa más abajo, es un tipo de derivado de fosfonato nucleósido acíclico que tiene una base natural, por ejemplo adenina, guanina, uracilo, citosina, timina o derivados de las mismas:

**(Ver fórmula)**

donde

- --- representa un enlace simple o un enlace doble;

R1, R2, R3, R7 y R8 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, 5 halógeno, hidroxilo, amino, alquilo(C1-C7), alquenilo(C2-C6), alquilamino(C1-C5), aminoalquilo(C1-C5) o alcoxi(C1-C5);

R4 y R5 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, o representan alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno (en particular flúor), alcoxi(C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi(C7-C10) y aciloxi(C2-C5), o representa acilo(C1-C7), arilo(C6-C12) o carbamoílo opcionalmente sustituido, o representa -(CH2)m-OC(=O)-R6, donde m representa un número entero de 1 a 12 y R6 representa alquilo(C1-C12), alquenilo(C2-C7), alcoxi(C1-C5), alquilamino(C1-C7), di(alquil(C1-C7))amino, cicloalquilo(C3C6), o un heterociclo de 3 a 6 miembros que incluye 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en nitrógeno y oxígeno;

Y representa -O-, -S-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, =N-, -SiH(Z)- o =Si(Z)-, donde Z representa hidrógeno, hidroxilo o halógeno, o representa alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5), alilo, hidroxialquilo(C1-C7), aminoalquilo(C1-C7) o fenilo;

20 Q representa un grupo con la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde

X1, X2, X3 y X4 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, amino, hidroxilo o halógeno, o representan alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5), 25 alilo, hidroxialquilo(C1-C7), fenilo o fenoxi, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con nitro o alcoxi(C1-C5), o representa ariltío(C6

C10) opcionalmente sustituido con nitro, amino, alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1C4), o representa arilamino(C6-C12), alquilamino(C1-C7), di(alquil(C1C7))amino, cicloalquilamino(C3-C6) o una estructura

**(Ver fórmula)**

5 en la que n representa un número entero igual a 1 ó 2 e Y1 representa O, CH2 o N-R (R representa alquilo(C1-C7) o arilo(C6-C12));

El compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención puede estar presente en forma de enantiómeros individuales, diastereoisómeros o mezclas de los mismos, incluyendo racematos, ya que puede tener uno o más átomos de carbono asimétricos en la estructura, dependiendo del tipo de sustituyentes. Además, cuando la estructura incluye un enlace doble, puede estar presente en forma del isómero E o Z. Por consiguiente, la presente invención también incluye todos estos isómeros y sus mezclas.

15 Además, el compuesto de fórmula (1) según la presente invención puede formar una sal farmacéuticamente aceptable. Estas sales incluyen sales de adición de ácido no tóxicas que contienen un anión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal con ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, bromhídrico, yodhídrico, etc.; una sal con un ácido carboxílico orgánico, tal como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico,...

**(Ver fórmula)**

donde

X1, X2, X3 y X4 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, amino, hidroxilo o halógeno, o representan alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5), alilo, hidroxialquilo(C1-C7), fenilo o fenoxi, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con nitro o alcoxi(C1-C5), o representa ariltío(C6C10) opcionalmente sustituido con nitro, amino, alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1C4), o representa arilamino(C6-C12), alquilamino(C1-C7), di(alquil(C1C7))amino, cicloalquilamino(C3-C6) o una estructura

**(Ver fórmula)**

en la que n representa un número entero igual a 1 ó 2 e Y1 representa O, CH2 o N-R (R representa alquilo(C1-C7) o arilo(C6-C12)); una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido sulfúrico, de ácido metanosulfónico o de un hidrácido.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

- --- representa un enlace simple;

R1, R2, R3, R7 y R8 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, flúor, hidroxilo, alquilo(C1-C7), alquenilo(C2-C6), alquilamino(C1-C5), aminoalquilo(C1-C5) o alcoxi(C1-C5);

R4 y R5 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, o representan alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en flúor, alcoxi(C1-C4) y fenoxi, o representa carbamoílo sustituido con alquilo(C1C5), o representa -(CH2)m-OC(=O)-R6, donde m representa un número entero de 1 a 12 y R6 representa alquilo(C1-C12), alquenilo(C2-C7), alcoxi(C1-C5), alquilamino(C1-C7), di(alquil(C1-C7))amino, cicloalquilo(C3C6), o un heterociclo de 3 a 6 miembros que incluye 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en nitrógeno y oxígeno;

Y representa -O-, -S-o -N(Z)-, donde Z representa hidrógeno, hidroxilo, alquilo(C1-C7) o hidroxialquilo(C1-C7);

Q representa un grupo con la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 6);

ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 9);

pivalato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 10);

ácido ({1-[(2-amino-6-ciclopropilamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 11);

ácido [(1-{[2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Comp. 15);

pivalato de 3-{[(1-{[2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metil}-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 16);

ácido [(1-{[2-amino-6-(isopropilamino)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Comp. 17);

pivalato de 3-{[(1-{[2-amino-6-(isopropilamino)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metil}-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 18);

ácido ({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 19);

pivalato de 3-[({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 20);

ácido ({1-[(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 21);

pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 22);

ácido ({1-[(2-amino-6-etoxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 23);

pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-etoxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 24);

ácido [(1-{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1(2H)-pirimidinil]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Comp. 31);

pivalato de 8,8-dimetil-3-{[(1-{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1(2H)pirimidinil]metil}ciclopropil)oxi]metil}-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1ilo (Comp. 32);

ácido [(1-{[2-amino-6-(4-morfolinil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Comp. 37);

pivalato de 3-{[(1-{[2-amino-6-(4-morfolinil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metil}-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 38);

({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 45);

({1-[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 46);

({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 47);

({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2trifluoroetilo) (Comp. 48);

({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2trifluoroetilo) (Comp. 49);

({1-[(2-amino-6-dimetilamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 52);

({1-[(2-amino-6-isopropilamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 53);

({1-[(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis-(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 54);

[(1-{[2-amino-6-(4-morfolinil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 58);

[(1-{[2-amino-6-(fenilsulfanil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 61);

{[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 62);

{[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 63);

{[1-({2-amino-6-[(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 64);

ácido [(1-{[2-amino-6-(fenilsulfanil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Comp. 65);

ácido {[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfónico (Comp. 66);

pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 68);

bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil}({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 69);

bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil}({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 70);

bis{[(etoxicarbonil)oxi]metil}({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 71);

bis{[(isobutoxicarbonil)oxi]metil}({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 72);

3-metilbutanoato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-9-metil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfadec-1-ilo (Comp. 74);

2-metilpropanoato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8-metil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 78);

pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 79); 1-pirrolidincarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-3,7-dioxo-7-(1-pirrolidinil)-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfahept-1-ilo (Comp. 80);

1-piperidincarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-3,7-dioxo-7-(1-piperidinil)-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfahept-1-ilo (Comp. 81);

4-morfolincarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-7-(4-morfolinil)-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfahept-1-ilo (Comp. 82);

bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil}[(1-{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfonato (Comp. 83);

bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil}[(1-{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9il]metil}-ciclopropil)oxi]metilfosfonato (Comp. 84);

bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil}{[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 85);

ciclopentanocarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-7-ciclopentil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfahept-1-ilo (Comp. 86);

pivalato de 3-({[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 87);

bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9Hpurin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 88);

bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 89);

3-metilbutanoato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-9-metil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfadec-1-ilo (Comp. 90);

ciclopentanocarboxilato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-7-ciclopentil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfahept-1-ilo (Comp. 91);

bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil} {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9Hpurin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 92);

bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil} {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9Hpurin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 93);

ácido {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfónico (Comp. 95);

ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfónico (Comp. 96);

ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 97);

ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 98);

ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfónico (Comp. 99);

ácido {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfónico (Comp. 100);

ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfónico (Comp. 101);

ácido ({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 102);

ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 103);

pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-2metilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1ilo (Comp. 105);

pivalato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 106);

pivalato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 107);

pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)2-metil-ciclopropil]oxi}metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5fosfanon-1-ilo (Comp. 108);

bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} [(1-{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9il]metil}-2-metilciclopropil)oxi]metilfosfonato (Comp. 109);

bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 110);

bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]9H-purin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 112);

bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil} {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9Hpurin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 113);

bis(2,2,2-trifluoroetil) {[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 114);

bis(2,2,2-trifluoroetil) {[1-({2-amino-6-[(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 115);

bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil} {[1-((2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9Hpurin-9-il)metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 116);

bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9Hpurin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 117);

pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)-2metilciclopropil]oxi}metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1ilo (Comp. 118);

ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}amino)metilfosfónico (Comp. 119);

ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}amino)metilfosfónico (Comp. 120);

ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}amino)metilfosfónico (Comp. 121);

ácido [{(1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil)(metil)amino]metilfosfónico (Comp. 122);

ácido [{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil)(etil)amino]metilfosfónico (Comp. 125);

pivalato de 3-{[{(1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil)(metil)amino)metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 126);

bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} [{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}(metil)amino]metilfosfonato (Comp. 127);

pivalato de 3-{[{1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}(etil)amino]metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 129);

ácido 2-{1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etilfosfónico (Comp. 138);

ácido 2-{1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etilfosfónico (Comp. 139);

ácido 2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etilfosfónico (Comp. 140);

ácido 2-[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]etilfosfónico (Comp. 141);

ádido 2-{1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}propilfosfónico (Comp. 142);

ácido 2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}propilfosfónico (Comp. 143);

ácido 2-{1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}propilfosfónico (Comp. 144);

pivalato de 3-(2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}propil)-8,8dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 145);

ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 146);

ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 147);

ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 148);

**(Ver fórmula)**

donde X1 representa hidrógeno, hidroxilo, etoxi, 4-metoxifeniltío o 4nitrofeniltío; y X2 representa amino.

6. Procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula (1) tal como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque

a) un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (2):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 e Y tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y L representa un grupo saliente, se somete a reacción con un compuesto representado por la siguiente fórmula (3):

QH (3) en la que Q tiene el significado definido en la reivindicación 1, para producir el compuesto de fórmula (1);

b) un compuesto representado por la siguiente fórmula (9):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R7, R8, Y y L tienen los significados arriba definidos y R9 y R10 representan, independientemente entre sí,

10 alquilo opcionalmente sustituido, se somete a reacción con un compuesto de fórmula (3) para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (10):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R7, R8, Y, Q, R9 y R10 tienen los significados arriba definidos, y el compuesto resultante de la fórmula (10) se hidroliza en presencia de un ácido de Lewis para producir el compuesto representado por la siguiente fórmula (1a):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R7, R8, Y y Q tienen los significados arriba definidos, o

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R7, R8, Y y Q tienen los significados arriba definidos y R4' y R5' representan R4 y R5 a excepción de hidrógeno, respectivamente.

7. Compuesto fosfonato representado por la siguiente fórmula (2):

**(Ver fórmula)**

5

en la que

R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y L representa un grupo saliente.

8. Derivado de fosfonato nucleósido acíclico de fórmula (1), sal

10 farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su utilización como un producto farmacéutico.

9. Utilización del derivado de fosfonato nucleósido acíclico de fórmula (1), sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo según

15 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hepatitis B.