Un compuesto, o enantiómeros, esteroisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto,

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la Fórmula I:

Compuestos de azufre como inhibidores de serina proteasa NS3 del virus de la hepatitis C.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de proteasa del virus de la hepatitis C ("VHC"), composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos inhibidores, métodos para preparar dichos inhibidores y métodos para usar dichos inhibidores para tratar hepatitis C y trastornos relacionados. Esta invención describe adicionalmente nuevos compuestos como inhibidores de la serina proteasa NS3/NS4a de VHC. Esta solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud provisional de Estados Unidos Nº de serie 60/548.670 presentada el 27 de febrero de 2004.

Antecedentes de la invención

El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus de ARN monocatenario de sentido (+) que se ha implicado como el principal agente causante de hepatitis no A, no B (NANBH), particularmente en NANBH asociada a sangre (BB-NANBH) (véase, Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Nº WO89/04669 y Publicación de la Solicitud de Patente Europea Nº EP 381.216). NANBH debe distinguirse de otros tipos de enfermedades hepáticas inducidas por virus, tales como el virus de la hepatitis A (VHA), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis delta (VHD), citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (VEB), así como de otras formas de enfermedades hepáticas tales como el alcoholismo y la cirrosis biliar primaria.

Recientemente se ha identificado, clonado y expresado una proteasa de VHC necesaria para el procesado de polipéptidos y la replicación viral. (Véase, por ejemplo, Patente de Estados Unidos Nº 5.712.145). Esta poliproteína de aproximadamente 3000 aminoácidos contiene, desde el extremo aminoterminal al carboxiterminal, una proteína de nucleocápside (C), proteínas de envoltura (E1 y E2) y varias proteínas no estructurales (NS1, 2, 3, 4a, 5a y 5b). NS3 es una proteína de aproximadamente 68 kDa, codificada por aproximadamente 1893 nucleótidos del genoma de VHC y tiene dos dominios distintos: (a) un dominio de serina proteasa que consiste en aproximadamente 200 de los aminoácidos N-terminal; y (b) un dominio ATPasa dependiente de ARN en el extremo C-terminal de la proteína. La proteasa de NS3 se considera un miembro de la familia de la quimotripsina debido a las similitudes en la secuencia proteínica, la estructura tridimensional y el mecanismo de catálisis. Otras enzimas de tipo quimotripsina son elastasa, factor Xa, trombina, tripsina, plasmina, uroquinasa, tPA y PSA. La serina proteasa NS3 de VHC es responsable de la proteólisis del polipéptido (poliproteína) en los puntos de unión NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y es así pues responsable de la generación de cuatro proteínas virales durante la replicación viral. Esto ha hecho de la serina proteasa NS3 de VHC una diana atractiva para la quimioterapia antiviral. Los compuestos de la invención pueden inhibir dicha proteasa. Éstos también pueden modular el procesado del polipéptido de virus de hepatitis C (VHC).

Se ha determinado que la proteína NS4a, un polipéptido de aproximadamente 6kDa, es un cofactor para la actividad serina proteasa de NS3. La autoescisión del punto de unión NS3/NS4a mediante la serina proteasa NS3/NS4a se produce intramolecularmente (es decir, cis) mientras que los otros sitios de escisión se procesan intermolecularmente (es decir, trans).

El análisis de los sitios de escisión naturales para la proteasa de VHC reveló la presencia de cisteína en P1 y serina en P1' y que estos restos están estrictamente conservados en los puntos de unión NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. El punto de unión NS3/NS4a contiene una treonina en P1 y una serina en P1'. Se postula que la sustitución CysrightarrowThr en NS3/NS4a explica el requerimiento de procesado cis en lugar de trans en este punto de unión. Véase, por ejemplo, Pizzi et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci (Estados Unidos) 91:888-892, Failla et al. (1996) Folding & Design 1:35-42. El sitio de escisión NS3/NS4a también es más tolerante a la mutagénesis que los otros sitios. Véase, por ejemplo, Kollykhalov et al. (1994) J. Virol. 68:7525-7533. También se ha descubierto que se requieren restos ácidos en la región aguas arriba del sitio de escisión para una escisión eficaz. Véase, por ejemplo, Komoda et al. (1994) J. Virol. 68:7351-7357.

Los inhibidores de proteasa de VHC que se han presentado incluyen antioxidantes (véase, Publicación de Solicitud de Patente Internacional Nº WO 98/14181), ciertos péptidos y análogos de péptidos (véase, Publicación de Solicitud de Patente Internacional Nº WO 98/17679, Landro et al. (1997) Biochem. 36:9340-9348, Ingallinella et al. (1998) Biochem. 37:8906-8914, Llinàs-Brunet et al. (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1713-1718), inhibidores basados en el polipéptido de 70 aminoácidos eglina c (Martin et al. (1998) Biochem. 37:11459-11468), inhibidores seleccionados por afinidad de inhibidor de tripsina secretora pancreática humana (hPSTI-C3) y repertorios de minicuerpos (MBip) (Dimasi et al. (1997), J. Virol. 71: 7461-7469), cV_HE2 (un fragmento de anticuerpo de dominio variable "camelizado") (Martin et al. (1997) Protein Eng. 10: 607-614) y a1- antiquimotripsina (ACT) (Elzouki et al.) (1997), J. Hepat. 27: 42-28). Recientemente, se ha descrito una ribozima diseñada para destruir de manera selectiva el ARN del virus de la hepatitis C (véase, BioWorld Today 9 (217): 4 (10 de Noviembre de 1998)).

También se hace referencia a las Publicaciones PCT Nº WO 98/17679, publicada el 30 de abril de 1998 (Vertex Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de mayo de 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG); y WO 99/07734, publicada el 18 de febrero de 1999 (Boehringer Ingelheim Canada Ltd.).

Se ha implicado a VHC en cirrosis del hígado y en inducción de carcinoma hepatocelular. El pronóstico de los pacientes que sufren de infección por VHC es actualmente grave. La infección por VHC es más difícil de tratar que otras formas de hepatitis debido a la falta de inmunidad o remisión asociada con infección por VHC. Los datos actuales indican una tasa de supervivencia de menos del 50% en los cuatro años posteriores al diagnóstico de cirrosis. Los pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular localizado extirpable tienen una tasa de supervivencia a los cinco años del 10-30%, mientras que aquellos con carcinoma hepatocelular localizado no extirpable tienen una tasa de supervivencia a los cinco años de menos del 1%.

Se hace referencia al documento WO 00/59929 (documento US 6.608.027, Cesionario: Boehringer Ingelheim (Canadá) Ltd.; Publicado el 12 de octubre de 2000) que desvela derivados peptídicos de la fórmula:

Se hace referencia a A. Marchetti et al, Synlett S1, 1000-1002 (1999) que describe la síntesis de análogos bicíclicos de un inhibidor de proteasa NS3 del VHC. Un compuesto desvelado en ese documento tiene la fórmula:

También se hace referencia a W. Han et al, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2000) 10, 711-713, que desvela la preparación de ciertas a-cetoamidas, a-cetoésteres y a-dicetonas que contienen funcionalidades alilo y etilo.

También se hace referencia al documento WO 00/09558 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; Publicado el 24 de febrero de 2000) que desvela derivados peptídicos de la fórmula:

en la que los diversos elementos se definen en ese documento. Un compuesto ilustrativo de esa serie es:

También se hace referencia al documento WO 00/09543 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; Publicado el 24 de febrero de 2000) que desvela derivados peptídicos de la fórmula:

en la que los diversos elementos se definen en ese documento. Un ejemplo ilustrativo esa serie es:

También se hace...

1. Un compuesto, o enantiómeros, esteroisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la Fórmula I:

en la que:

R¹ es H, OR⁸, NR⁹R¹⁰ o CHR⁹R¹⁰, donde R⁸, R⁹ y R¹⁰ pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil, arilalquil y heteroarilalquilo;

A y M pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre R, OR, NHR, NRR', SR, SO₂R y halo;

o A y M están conectados entre sí de tal manera que el resto:

que se ha mostrado anteriormente en la Fórmula I puede un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros o un heteroarilo de cinco a diez miembros;

E es C(H) o C(R);

L es C(H), C(R), CH₂C(R) o C(R)CH₂;

R, R', R² y R³ pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o como alternativa R y R' en NRR' están conectados entre sí de tal manera que NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros;

o R² se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes restos;

e Y se selecciona entre los siguientes restos:

en los que G es NH u O; y R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ y R¹⁸ pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o como alternativa, (i) R¹⁵ y R¹⁶ se conectan entre sí para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros; y (ii) de forma análoga, independientemente R¹⁷ y R¹⁸ se conectan entre sí para formar un cicloalquilo o un heterociclilo de tres a ocho miembros; en los que cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente independientemente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceto, carboxi, carbalcoxi, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo ciano y nitro.

donde:

"alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena;

"alquenilo" se refiere un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;

"alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono;

"arilo" se refiere a un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende de 6 a 14 átomos de carbono;

"heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico que comprende de 5 a 15 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos del anillo es un elemento diferente al carbono;

"aralquilo" o "arialquilo" se refiere a un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente en los que el enlace al resto de partida es a través del alquilo;

"alquirarilo" se refiere a un grupo alquil-aril- en el que el alquilo y el arilo son como se han descrito anteriormente en los que enlace al resto de partida es a través del arilo;

"ciclcloalquilo" se refiere a un sistema de anillos no aromático mono o multicíclico que comprende de 3 a 10 átomos de carbono;

"halógeno" o "halo" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo;

"heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos no aromático, saturado, monocíclico o multicíclico que comprende de 3 a 10 átomos en el anillo en los que uno o mas de los átomos en el sistema de anillos es un elemento diferente de carbono en el que no hay oxígeno adyacente y/o átomos de azufre presentes en el sistema de anillo.

"alquinilalquilo" se refiere a un grupo alquinil-alquil- en el que el alquinilo y el alquilo son como se han definido anteriormente en los que el enlace al resto de partida es a través del alquilo;

"heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y el alquilo son como se han descrito previamente y en los que el enlace al resto de partida es a través del alquilo;

"alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente en el que el enlace al resto de partida es a través del éter oxígeno;

"ariloxi" se refiere a un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente en el que el enlace al resto de partida es a través del éter oxígeno;

"alquiltio" se refiere a un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente en el que el enlace al resto de partida es a través del azufre;

"ariltio" se refiere a un grupo aril-S en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente en el que el enlace al resto de partida es a través del azufre;

"alquilsulfonilo" se refiere a un grupo alquil-S(O₂) en el que el enlace al resto de partida es a través del sulfonilo; y

"arilsulfonilo" se refiere a un grupos aril-S(O₂) en el que el enlace al resto de partida es a través del sulfonilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R¹ es NR⁹R¹⁰, R⁹ es H, R¹⁰ es H o R¹⁴en el que R¹⁴ es H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroaril-alquilo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R¹⁴ se selecciona del grupo que consiste en:

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R² se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes restos:

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R³ se selecciona entre el grupo que consiste en:

donde R³¹ es OH u O-alquilo; y

R³² es H, C(O)CH₃, C(O)OtBu o C(O)N(H)tBu.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R³ se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes restos:

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y se selecciona entre el grupo de los siguientes restos:

en los que R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ y R¹⁸ pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o como alternativa, R¹⁵ y R¹⁶ se conectan entre sí para formar una estructura de cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a ocho miembros; R¹⁷ y R¹⁸ se conectan entre si para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros, donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente independientemente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que cosiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano y nitro.

8. El compuesto de la reivindicación 7, Y se selecciona entre el grupo que consiste en:

donde Y³¹ se selecciona entre el grupo que consiste en:

Y³² se selecciona entre el grupo que consiste en:

e Y¹² se selecciona entre el grupo que consiste en H, CO₂H, CO₂Me, OMe, F, Cl, Br, NH₂, N(H)S(O₂)CH₃, N(H)C(O)CH₃, NO₂, S(O₂)NH₂, CF₃, Me, OH, OCF₃ y C(O)CH₂.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el resto:

se selecciona entre las siguientes estructuras:

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que el resto:

se selecciona entre las siguientes estructuras:

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que el resto:

se selecciona entre las siguientes estructuras:

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

R¹ es NHR¹⁴, en el que R¹⁴ se selecciona entre el grupo que consiste en:

R² se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes restos:

R³ se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes restos:

Y se selecciona entre el grupo que consiste en:

donde Y³¹ se selecciona entre el grupo que consiste en:

y

Y³² se selecciona entre el grupo que consiste en:

e Y¹² se selecciona entre el grupo que consiste en H, CO₂H, CO₂Me, OMe, F, Cl, Br, NH₂, N(H)S(O₂)CH₃, N(H)C(O)CH₃, NO₂, S(O₂)NH₂, CF₃, Me, OH, OCF₃ y C(O)NH₂; y el resto:

13. Una composición farmacéutica que comprende como principio activo al menos un compuesto de la reivindicación 1.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con VHC.

15. La composición farmaceútica de la reivindicación 13 que comprende adicionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, que contiene adicionalmente al menos un agente antiviral.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, que también contiene adicionalmente al menos un interferón.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, en la que al menos un agente antiviral es ribavirina y al menos uno de dichos interferones es a-interferón o interferón pegilado.

19. El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos asociados con el VHC.

20. El uso de la reivindicación 19, en el que dicho tratamiento comprende la administración oral o subcutánea de dicho medicamento.

21. Un método de preparación de una composición farmacéutica para tratar trastornos asociados con el VHC, comprendiendo dicho método poner en estrecho contacto al menos un compuesto de la reivindicación 1 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

22. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de proteasa de VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, estando dicho compuesto seleccionado entre los compuestos de las estructuras enumeradas a continuación:

23. Una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados con el VHC, comprendiendo dicha composición una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la reivindicación 22 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 23, que contiene adicionalmente al menos un agente antiviral.

25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, que contiene adicionalmente al menos un interferón o un interferón PEG alfa conjugado.

26. La composición farmacéutica de la reivindicación 25, en la que al menos uno de dichos agentes antivirales es ribavirina y al menos uno de dichos interferones es interferón a o interferón pegilado.

27. El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 22 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado al virus de la hepatitis C.

28. El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 22 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de la hepatitis C.

29. El uso de la reivindicación 28 en el que uno o más compuestos modulan la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC).

30. El uso de la reivindicación 29, en el que la proteasa del VCH es la proteasa NS3/NS4a.

31. El uso de la reivindicación 30, en el que el compuesto o los compuestos inhiben la proteasa NS3/NS4a del VHC.

32. El uso de al menos un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con el VHC, estando dicho compuesto seleccionado entre los siguientes:

33. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:

34. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:

35. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:

36. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:

37. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:

38. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:

39. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:

40. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:

41. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:

42. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:

43. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:

44. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:

45. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:

46. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:

47. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura: