COMPUESTOS AGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HT4.
Compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo,
donde: R1 es hidrógeno, halo, hidroxi, C1-4alquilo, o C1-4alcoxi; R2 es C3-4 alquilo o C3-6 cicloalquilo; R3 es hidrógeno o C1-4 alquilo; R4 es -S(O)2-C1-3 alquilo, -C(O)O-C1-3 alquilo o -C(O)-C1-3 alquilo; n es un número entero de 1, 2, o 3; Y es seleccionado de: (a) una fracción de fórmula (a) **(Ver fórmula)** donde: Z es seleccionado de -(R8)SO2Ra, -N(R5)C(O)Rc, -S(O2)R8, -N(R8)C(O)OR4, -N(R8)C(O)NRcRf , -N(R8) SO2NRgRh, -OC(O)NRiRj, -OC(O)NRkRl, -C(O)ORm, -OR8, -SRn, ciano, C1-4 alquilo hidroxi sustituido, C1-3 alcoxi hidroxi sustituido, -CF3, piridinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, imidazolilo, indolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y piperidinilo, donde pirrolidinilo es opcionalmente sustituido con oxo y piperidinilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; R5 es seleccionado de hidrógeno y C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, y C1-3 alcoxi; m es un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, o 5; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, halo y C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C1-3 alcoxi, y ciano; R8 es independientemente hidrógeno o C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C1-3 alcoxi, y ciano; Ra es hidrógeno o C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con -SO2Rb, C3-6cicloalquilo o con de 1 a 3 halo; Rc es hidrógeno o C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi y C3-6cicloalquilo, o con 1 a 3 halo; y Rb, Rd, Re, Rf , Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, y Rn, son independientemente hidrógeno o C1-4 alquilo; o R5 y R6, R5 y R8, o R6 y R8, tomados juntos forman un C2-5 alquileno, donde el C2-5 alquileno es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo y C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C1-3 alcoxi, y ciano; o R8 y Ra tomados juntos forman un C2-5 alquileno; a condición de que cuando m es 1, Z forma un enlace de carbono-carbono con el átomo de carbono llevando los sustituyentes R6 y R7; y cuando m es 0, Z es seleccionado de -S(O2)R8, -C(O)NRiRj, -C(O)ORm, y -CF3; y (b) -SR10, donde R10 es hidrógeno o C1-4 alquilo
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05039761US.
Solicitante: THERAVANCE, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 901 GATEWAY BOULEVARD,SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080.
Inventor/es: FATHEREE, PAUL, LONG, DANIEL, D., MARQUESS, DANIEL, TURNER, S., DEREK, CHOI, SEOK-KI, GOLDBLUM,ADAM,A, JIANG,LAN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 2 de Septiembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D451/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 451/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos aza-8 biciclo [3.2.1] octano, aza-9 biciclo [3.3.1] nonano u oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano, p. ej. alcaloides del tropano o del granatano, escopolamina; Sus acetales cíclicos. › con heteroátomos directamente unidos en la posición 3 del sistema cíclico aza-8 biciclo [3.2.1] octano o en la posición 7 del sistema cíclico oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano.
Clasificación PCT:
- A61K31/46 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Aza-8-biciclo[3.2.1]octano; Sus derivados, p. ej. atropina, cocaína.
- A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
- C07D451/04 C07D 451/00 […] › con heteroátomos directamente unidos en la posición 3 del sistema cíclico aza-8 biciclo [3.2.1] octano o en la posición 7 del sistema cíclico oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano.
Fragmento de la descripción:
Compuestos agonistas del receptor 5-HT4.
Antecedentes de la invención
La invención se refiere a compuestos de quinolinona carboxamida que son útiles como agonistas del receptor 5-HT4. La invención está también dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de este tipo, compuestos de este tipo para el uso en el tratamiento de condiciones médicas mediadas por la actividad del receptor 5-HT4, y procesos y productos intermedios útiles para preparar compuestos de este tipo.
La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un neurotransmisor que está muy extendido en todo el cuerpo, tanto en el sistema nervioso central como en sistemas periféricos. Al menos siete subtipos de receptores de serotonina han sido identificados y la interacción de serotonina con estos receptores diferentes es enlazada a una amplia variedad de funciones fisiológicas. Ha habido, por tanto, gran interés en el desarrollo de agentes terapéuticos que se concentran en subtipos específicos del receptor 5-HT.
En particular, la caracterización de receptores 5-HT4 y la identificación de agentes farmacéuticos que interactúan con ellos ha sido el centro de la reciente actividad significante. (Ver, por ejemplo, la revisión por Langlois y Fischmeister, J. Med. Chem. 2003, 46, 319-344.) Agonistas del receptor 5-HT4 son útiles para el tratamiento de trastornos de motilidad reducida del tracto gastrointestinal. Los trastornos de este tipo incluyen el síndrome del intestino irritable (SII), constipación crónica, dispepsia funcional, vaciado gástrico retardado, enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE), gastroparesia, íleo postoperatorio, pseudo-obstrucción intestinal, y tránsito retardado inducido por fármacos. Además, ha sido sugerido que algunos compuestos agonistas del receptor 5-HT4 pueden ser usados en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central incluidos trastornos cognitivos, trastornos de la conducta, trastornos del estado de ánimo, y trastornos de control de la función autónoma.
EP-A-0710462, WO 03/057688 y Chem. Pharm. Bulletin 49 (1) (2001-01) páginas 29-39, revelan todos un compuesto con actividad del receptor 5-HT4.
A pesar de la amplia utilidad de los agentes farmacéuticos que modulan la actividad del receptor 5-HT4, pocos compuestos agonistas del receptor 5-HT4 están en uso clínico actualmente.
Por consiguiente, hay una necesidad de nuevos agonistas del receptor 5-HT4 que consiguen estos efectos deseados con efectos secundarios mínimos. Agentes preferidos pueden poseer, entre otras propiedades, selectividad mejorada, fuerza, propiedades farmacocinéticas, y/o duración de acción.
Resumen de la invención
La invención proporciona compuestos nuevos que poseen actividad agonista del receptor 5-HT4. Se ha descubierto que, entre otras propiedades, los compuestos de la invención son agonistas del receptor 5-HT4 potentes y selectivos.
Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
tal y como se define en la reivindicación 1,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la invención para el uso en terapia, específicamente, en un método de tratamiento de una enfermedad o condición asociada a la actividad del receptor 5-HT4, p. ej. un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal, el método comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición de la invención.
El síndrome del intestino irritable puede ser tratado por un método que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la invención.
Los compuestos de la invención pueden también ser usados como herramientas de investigación, es decir para estudiar sistemas biológicos o muestras, o para estudiar la actividad de otros compuestos químicos, para estudiar un sistema o muestra biológicos o para descubrir nuevos agonistas del receptor 5-HT4, poniendo en contacto un sistema o muestra biológicos con un compuesto de la invención y determinando los efectos provocados por el compuesto en el sistema o muestra biológicos.
En aspectos separados y diferentes, la invención también proporciona procesos sintéticos y productos intermedios nuevos descritos aquí, que son útiles para preparar compuestos de la invención.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona nuevos agonistas del receptor 5-HT4 de quinolinona carboxamida de fórmula (I), o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de los mismos. Los siguientes valores ejemplares y preferidos para radicales, sustituyentes, y rangos, son sólo para ilustración; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de rangos definidos para los radicales y sustituyentes a menos que se indique lo contrario.
En un aspecto específico de la invención, R1 es hidrógeno, halo, C1-4 alquilo, o C1-4 alcoxi.
En otros aspectos específicos, R1 es hidrógeno, halo, o C1-3 alquilo; o R1 es flúor; o R1 es bromo.
En otro aspecto específico, R1 es hidrógeno.
En un aspecto específico, R2 es C3-4 alquilo. Los grupos R2 representativos incluyen n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, y terc-butilo.
En otro aspecto específico, R2 es isopropilo.
En otro aspecto específico, R2 es ciclobutilo o ciclopentilo.
En un aspecto específico, R3 es hidrógeno.
En otro aspecto específico, R3 es metilo.
En un aspecto específico, R4 es
En otro aspecto específico, R4 es
En otro aspecto específico, R4 es
En otro aspecto específico, R4 es
En otro aspecto específico, R4 es
En otro aspecto específico, R4 es seleccionado de
En un aspecto específico, n es 1 o 2; o n es 1.
En un aspecto específico, Y es seleccionado de:
- (a) una fracción de fórmula (a), donde Z es seleccionado de
- (b)
En otro aspecto específico de la invención, Y es una fracción de fórmula (a).
En otros aspectos específicos de la invención, Y es
En aspectos específicos, Z es seleccionado de
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo,
donde:
R1 es hidrógeno, halo, hidroxi, C1-4alquilo, o C1-4alcoxi;
R2 es C3-4 alquilo o C3-6 cicloalquilo;
R3 es hidrógeno o C1-4 alquilo;
R4 es
n es un número entero de 1, 2, o 3;
Y es seleccionado de:
(a) una fracción de fórmula (a)
donde:
Z es seleccionado de
R5 es seleccionado de hidrógeno y C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, y C1-3 alcoxi;
m es un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, o 5;
R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, halo y C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C1-3 alcoxi, y ciano;
R8 es independientemente hidrógeno o C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C1-3 alcoxi, y ciano;
Ra es hidrógeno o C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con
Rc es hidrógeno o C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi y C3-6cicloalquilo, o con 1 a 3 halo;
y Rb, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, y Rn, son independientemente hidrógeno o C1-4 alquilo;
o R5 y R6, R5 y R8, o R6 y R8, tomados juntos forman un C2-5 alquileno, donde el C2-5 alquileno es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo y C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C1-3 alcoxi, y ciano;
o R8 y Ra tomados juntos forman un C2-5 alquileno;
a condición de que cuando m es 1, Z forma un enlace de carbono-carbono con el átomo de carbono llevando los sustituyentes R6 y R7; y cuando m es 0, Z es seleccionado de
(b)
2. Compuesto de la Reivindicación 1 donde Y es seleccionado de:
(a) una fracción de fórmula (a), donde Z es seleccionado de
(b)
3. Compuesto de la Reivindicación 1 o 2 donde Y es una fracción de fórmula (a).
4. Compuesto de la Reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo,
donde
R1 es hidrógeno, halo, o C1-3 alquilo;
R2 es C3-4 alquilo;
R3 es hidrógeno o metilo,
R4 es
n es un número entero de 1 o 2;
R5 es seleccionado de hidrógeno y C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, y C1-3 alcoxi;
m es un número entero de 1, 2, 3, 4, o 5;
R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno y C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C1-3 alcoxi, y ciano;
Z es seleccionado de
R8 es independientemente hidrógeno o C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C1-3 alcoxi, y ciano;
Ra es hidrógeno o C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con
Rc es hidrógeno o C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi y C3-6 cicloalquilo, o con 1 a 3 halo;
y Rb, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, y Rn, son independientemente hidrógeno o C1-4 alquilo;
o R5 y R6, R5 y R8, o R6 y R8, tomados juntos forman un C2-5 alquileno, donde el C2-5 alquileno es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo y C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C1-3 alcoxi, y ciano;
o R8 y Ra tomados juntos forman un C2-5alquileno.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde R1 es hidrógeno, R2 es C3-4 alquilo, y R3 es hidrógeno.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde R4 es seleccionado de
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde n es 1, y m es 1, 2, o 3.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde Z es seleccionado de
9. Compuesto según la Reivindicación 1 donde el compuesto es seleccionado de:
((1S,3R,5R)-8-{3-[(2-etilsulfaniletil) metanosulfonilamino]-2-hidroxipropil}-8-aza-biciclo[3, 2,1]oct-3-il)amida de ácido 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
Éster metílico del ácido (2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil)- {2-[3-(metanosulfonilmetilamino)piperidin-1-il]etil}-carbámico;
Éster metílico del ácido [2-(3-acetilaminopiperidin-1-il)etil]-(2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}propil)-carbámico;
Éster metílico del ácido [2-(3-acetilaminopirrolidin-1-il)etil]-(2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}propil)-carbámico;
Éster metílico del ácido 2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil)-[2-(3-dimetilaminosulfonil-aminopirrolidin-1-il)-etil]-carbámico;
Éster metílico del ácido (2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)-aminoj-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil)-[2-(3-dimetilaminosulfonil-metilaminopirrolidin-1-i)-etil]-carbámico;
Éster metílico del ácido {2-[3-(1,1-dioxo-1
[(1S,3R,5R)-8-(3-{acetil-[2-(3-carbamoilpiperidin-1-il)etil]amino}-2-hidroxipropil)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-amida de ácido 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetil-{2-[4-(metanosulfonilaminometil)piperidin-1-il]etil}amino)-2-hidroxipropil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}amida de ácido 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
Éster metílico del ácido (1-{2-[acetil-(2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il}propil)aminoj-etil}pirrolidin-3-il)-carbámico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetil-{2-[3-(dimetilaminosulfonilmetilamino)pirrolidin-1-il]etil}amino)-2-hidroxipropil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}amida de ácido 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetil-{2-[3-(trimetilureido) pirrolidin-1-il]etil}amino)-2-hidroxi-propil]-8-azabiciclo-[3,2,1]oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetil-{2-[(1-dimetilsulfamoilpirrolidin-3-il)metilamino] etil}amino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida de ácido 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
((1S,3R,5R)-8-{3-[acetil-(2-{[2-(metanosulfonilmetilamino)etil]metilamino}-etil)amino]-2-hidroxipropil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) amida de ácido 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetil-{2-[(2-metanosulfonilaminoetil) metilamino] etil}amino)-2-hidroxipropil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}amida de ácido 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico; y
((1S,3R,5R)-8-{3-[acetil-(2-{[2-(1,1-dioxo-1
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos.
10. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un portador farmacéuticamente aceptable.
11. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso en terapia.
12. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de un medicamento para el tratamiento de una condición médica en un mamífero asociada a la actividad del receptor 5-HT4.
13. Uso según la reivindicación 12 donde la enfermedad o condición es un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal.
14. Uso según la reivindicación 12 donde la condición médica es seleccionada del síndrome del intestino irritable, constipación crónica, dispepsia funcional, vaciado gástrico retardado, enfermedad de reflujo gastroesofágico, gastroparesia, íleo postoperatorio, pseudo-obstrucción intestinal, y tránsito retardado inducido por fármacos.
15. Uso según la reivindicación 13, donde el trastorno de motilidad reducida es seleccionado de estreñimiento crónico, síndrome del intestino irritable con constipación predominante, gastroparesia diabética e idiopática, y dispepsia funcional.
16. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (I):
donde R1, R2, R3, R4, n e Y son definidos como en la Reivindicación 1; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, el proceso comprendiendo:
(a) reaccionar un compuesto de fórmula (III):
o una sal, hidrato, estereoisómero o derivado protegido del mismo;
con un compuesto de fórmula (IV):
donde L1 es un grupo de salida; o
(b) reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
donde L5 es un grupo de salida, o una sal o estereoisómero o derivado protegido del mismo;
con un compuesto de fórmula (VIII):
para proporcionar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.
17. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (II):
donde R1, R2, R3, R4, n, R5, R6, R7, m y Z son definidos como en la reivindicación 4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo; el proceso comprendiendo:
reaccionar un compuesto de fórmula (V):
o una sal o estereoisómero o derivado protegido del mismo;
con un compuesto de fórmula (VI):
en presencia de un agente reductor, para proporcionar un compuesto de fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.
18. Compuesto de fórmula (III):
donde R1, R2, R3, n, e Y son tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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