Un compuesto representado por la fórmula estructural

Antagonistas del receptor A_2a de adenosina.

Antecedentes

La presente invención se refiere a antagonistas del receptor A_2a de adenosina, al uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, en particular enfermedad del Parkinson y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.

Se sabe que la adenosina es un modulador endógeno de una serie de funciones fisiológicas. Al nivel del sistema cardiovascular, la adenosina es un potente vasodilatador y un depresor cardiaco. En el sistema nervioso central, la adenosina induce efectos sedantes, ansiolíticos y antiepilépticos. En el sistema respiratorio, la adenosina induce la bronco constricción. Al nivel del riñón ejerce una acción bifásica, induciendo la vasoconstricción a bajas concentraciones y la vasodilatación a altas dosis. La adenosina actúa como inhibidor de la liposis en células grasas y como antiagregante en plaquetas.

La acción de la adenosina está mediada por la interacción con diferentes receptores específicos de membrana que pertenecen a la familia de receptores acoplados con proteínas G. Estudios bioquímicos y farmacológicos, junto con avances en biología molecular, han permitido la identificación de al menos cuatro subtipos de receptores de adenosina: A₁, A_2a, A₂ y A₃. A₁ y A₃ son de alta afinidad, inhibiendo la actividad de la enzima adenilato ciclasa y A_2a y A_2b son de baja afinidad, estimulando la actividad de la misma enzima. También se han identificado análogos de adenosina capaces de interaccionar, como antagonistas, con los receptores A₁, A_2a, A_2b y A₃.

Los antagonistas selectivos para el receptor A_2a son de interés farmacológico debido a su nivel reducido de efectos secundarios. En el sistema nervioso central, los antagonistas de A_2a pueden tener propiedades antidepresivas y estimulan las funciones cognitivas. Además, los datos han demostrado que los receptores de A_2a están presentes en gran densidad en los ganglios basales, importantes en el control del movimiento. Por tanto, los agonistas de A_2a pueden mejorar el deterioro motor debido a enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, demencia senil como en la enfermedad de Alzheimer y psicosis de origen orgánico.

Se ha descubierto que algunos compuestos relacionados con la xantina son antagonistas selectivos del receptor A₃ y se ha descubierto que compuestos xantínicos y no xantínicos tienen una alta afinidad por A_2a elevada con grados variables de selectividad por A_2a frente a A₁. Previamente se han descrito ciertos antagonistas del receptor A_2a de adenosina de triazolopirimidina sustituidos con imidazolo y pirazolo, por ejemplo en los documentos WO 95/01356; WO 97/05138; y WO 98/52568. En el documento US 09/207.143, presentado el 24 de Mayo, 2001 se describen ciertos antagonistas del receptor A_2a de adenosina de triazolopirimidina sustituidos con pirazolo. En la solicitud provisional de Estados Unidos 60/329.567, presentada del 15 de Octubre del 2001 se describen ciertos antagonistas del receptor A_2a de adenosina de triazolopirimidina sustituidos con imidazolo. El documento US 5.565.460 describe ciertas triazolotriazinas como antidepresivos. Los documentos EP 0976753 y WO 99/43678 describen ciertas triazolopirimidinas como antagonistas del receptor A_2a de adenosina y el documento WO 01/17999 describe ciertas triazolopiridinas como antagonistas del receptor A_2a de adenosina.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula estructural I o una sal, solvato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto más de la invención es el compuesto de la fórmula I para uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión, enfermedades cognitivas y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil o psicosis y apoplejía, que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un mamífero que necesita dicho tratamiento.

La invención también se refiere al compuesto de la fórmula I para uso en el tratamiento de trastornos relacionados con la atención tales como trastorno por déficit de atención (ADD) y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD). La invención también se refiere al compuesto de la fórmula I para uso en el tratamiento o la prevención del Síndrome Extra- Piramidal (por ejemplo, distonía, acatisia, pseudoparkinson y disquinesia tardía), el tratamiento de distonía primaria (idiopática) y el tratamiento o prevención de distonía en pacientes que muestran distonía como resultado del tratamiento con un antidepresivo tricíclico, litio o un anticonvulsivo, o que han usado cocaína, que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un mamífero que necesita dicho tratamiento. La invención también se refiere al compuesto de la fórmula I para uso en el tratamiento de trastornos del movimiento anormales tales como síndrome de las piernas inquietas (RLS) o movimiento periódico de las piernas durante el sueño (PLMS), que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I.

En particular, la invención se refiere al compuesto de la fórmula I para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un mamífero que necesita dicho tratamiento.

Otro aspecto más de la invención es el compuesto de la fórmula I para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y uno o más agentes útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo dopamina; un agonista dopaminérgico; un inhibidor de monoamina oxidasa de tipo B (MAO-B); un inhibidor de descarboxilasa DOPA (DCI); un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa (COMT); o un antagonista del receptor de (N-metil-D-ácido aspártico) (NMDA). Además, se indica una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I y uno o más agentes conocidos que son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también comprende el compuesto de la fórmula I para uso en el tratamiento de EPS, distonía, RLS o PLMS que comprende administrar una combinación de al menos un compuesto de fórmula I con otro agente útil para tratar RLS o PLMS, tal como levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, un agonista de dopamina, una benzodiazepina, un opioide, un anticonvulsivo o hierro, a un paciente que lo necesita.

La combinación de uno o más compuestos de fórmula I y uno o más agentes anti-Parkinson distintos puede administrarse simultánea o secuencialmente en formas farmacéuticas separadas. De forma análoga, uno o más compuestos de fórmula I y uno o más agentes útiles distintos para tratar EPS, distonía, RLS o PLMS pueden administrarse simultánea o secuencialmente en formas farmacéuticas separadas. Por lo tanto, también se indica un kit que comprende en recipientes separados composiciones farmacéuticas en un solo paquete para uso en combinación para tratar la enfermedad de Parkinson donde un recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y donde, en recipientes separados,...

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 1.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R y R¹ es H.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X¹ es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, halo, alquilo, alcoxi y-CF₃,

5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que X¹ es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, flúor, cloro, metilo, metoxi y -CF₃.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X² es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, halo, alquilo, alcoxi, -_CF3, -OCF₃ y -CN.

7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que X² es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, flúor, cloro, metilo, metoxi, -CF₃, -OCF₃ y -CN.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 1; cada uno de R y R¹ es H; X¹ es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, halo, alquilo, alcoxi y -CF₃; y X² es 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre H, halo, alquilo, alcoxi, -OF₃, -OCF₃ y -CN.

9. Un compuesto de la reivindicación 8, en el que X¹ es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, flúor, cloro, metilo, metoxi y -CF₃, y X² es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, flúor, cloro, metilo, metoxi -CF₃, -OCF₃ y -CN.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en

y

11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de la reivindicación 1 para uso en terapia.

13. Un compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de apoplejía, depresión, enfermedades cognitivas o enfermedades neurodegenerativas.

14. El compuesto de la reivindicación 13 para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, demencia senil, psicosis, trastorno por déficit de atención, Síndrome Extra Piramidal, distonía, síndrome de las piernas inquietas o movimiento periódico de las piernas durante el sueño.

15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de la reivindicación 1 y de uno a tres agentes útiles distintos para tratar la enfermedad de Parkinson en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Una combinación para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y de uno a tres agentes útiles distintos para tratar la enfermedad de Parkinson.

17. La combinación de la reivindicación 16, en la que los otros agentes se seleccionan entre el grupo que consiste en L-DOPA, agonistas dopaminérgicos, inhibidores MAO-B, inhibidores de descarboxilasa DOPA, inhibidores COMT y antagonistas del receptor NMDA.

18. Un kit que comprende en recipientes separados composiciones farmacéuticas en un solo paquete para uso junto con el tratamiento de la enfermedad de Parkinson donde un recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y donde, en recipientes separados, una o más composiciones farmacéuticas comprenden cada una una cantidad eficaz de un agente útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un vehículo farmacéuticamente aceptable.