Un proceso para la fabricación de compuestos representados por la siguiente fórmula general (II):

Antagonistas de receptor de trombina tricíclicos.

La presente solicitud reivindica prioridad en virtud de la sección 35 USC 119(e) de la serie de solicitudes provisionales estadounidense Nº 60/373.072, registrada el 16 de abril de 2002.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para la fabricación de antagonistas de receptor de trombina tricíclicos sustituidos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, isquemia cerebral, accidentes cerebrovasculares, trastornos inflamatorios, enfermedades neurodegenerativas y cáncer.

Se sabe que la trombina presenta una serie de actividades en diferentes tipos de células y se sabe que los receptores de trombina están presentes en tipos de células como plaquetas humanas, células del músculo liso vascular, células endoteliales y fibroblastos. Por consiguiente, es posible que los antagonistas de receptor de trombina, también conocidos como antagonistas de receptor activados por proteasa (PAR) sean útiles para el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroproliferativos, así como otros trastornos en los que la trombina y su receptor desempeñan un papel patológico.

Se han identificado péptidos antagonistas de receptor de trombina en función de estudios de actividad según la estructura que implican sustituciones de aminoácidos en los receptores de trombina. En Bernatowicz y cols., J. Med. Chem. vol. 39, pp. 4879-4887 (1996), se describen tetra- y pentapéptidos como potentes antagonistas de receptor de trombina, por ejemplo N-trans-cinamoíl-p-fluoro-Phe-p-gluanidinoPhe-Leu-Arg-NH₂ y N-trans-cinamoíl-p-fluoro Phe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH₂. En WO 94/03479, publicada el 17 de febrero de 1994 se describen también antagonistas de receptor de trombina de péptido.

En US 6.063.847; US 6.326.380 y la serie EE.UU. Nº 09/880222 (WO 01/96330) y 10/271715 y WO 99/26943, se describen antagonistas de receptor de trombina tricíclicos sustituidos.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para la fabricación de antagonistas de receptor de trombina.

En particular, la invención se refiere a los siguientes modos de realización:

1. Un proceso para la fabricación de compuestos representados por la siguiente fórmula general (II):

en la que R^x representa un grupo seleccionado entre COOCH₂CH₃, SO₂CH₃, CONHCH₃ y COCH₃, que comprende la etapa de reacción de un compuesto representado por la fórmula (a-13):

con un compuesto representado por la fórmula general R^x-X, en la que X representa un grupo saliente, seleccionándose R^x-X del grupo que consiste en Cl-COOCH₂CH₃, Cl-SO₂CH₃, CH₃-NCO y (CH₃CO)₂O.

2. Un proceso según el modo de realización 1, siendo R^x COOCH₂CH₃ y R^x-X, Cl-COOCH₂CH₃.

3. Un proceso según el modo de realización 1 o el modo de realización 2, obteniéndose el compuesto de fórmula (a-13) por reacción de un compuesto representado por la fórmula (12)

con Ti(OiPr)₄, TiCl₄ y NH₃,

seguido de la reacción con NaBH₃CN,

seguido de la separación y aislamiento del estereoisómero (a-13).

4. El producto intermedio de reacción representado por la siguiente fórmula (a-13).

5. Un proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos representados por la siguiente fórmula general (II) o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en la que R^x representa un grupo seleccionado entre COOCH₂CH₃; SO₂CH₃, CONHCH₃, y COCH₃,

que comprende el uso de dicho compuesto representado por la fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, así como el uso de un vehículo farmacéuticamente aceptable inerte que es sólido o líquido.

6. El proceso según el modo de realización 5, en el que R^x representa COOCH₂CH₃.

7. El proceso según el modo de realización 5 ó 6, en el que la composición farmacéutica es una preparación sólida seleccionada del grupo que consiste en polvos, tabletas, granulados dispersables, cápsulas, píldoras y supositorios.

8. El proceso según el modo de realización 7 en el que la composición farmacéutica es una forma de dosis sólida adecuada para administración oral seleccionada del grupo que consiste en polvos, tabletas, cápsulas y píldoras.

9. El proceso según el modo de realización 5 ó 6, en el que la composición farmacéutica es una preparación líquida seleccionada del grupo que consiste en soluciones, suspensiones y emulsiones.

10. El proceso según los modos de realización 5 ó 6, en el que la composición farmacéutica es una preparación de aerosol adecuada para inhalación seleccionada del grupo que consiste en soluciones y sólidos en forma polvo.

11. El proceso según el modo de realización 5 ó 6, en el que la composición farmacéutica es una composición transdérmica seleccionada del grupo que consiste en cremas, lociones, aerosoles y emulsiones.

Los compuestos antagonistas de receptor de trombina preparados según la presente invención pueden tener actividad anti-trombótica, anti-agregación de plaquetas, antiaterosclerótica, antirestenótica y/o anti-coagulante. Las enfermedades relacionadas con la trombosis tratadas con los compuestos preparados según la presente invención incluyen trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, accidente trombótico y tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, otras enfermedades cardiovasculares, isquemia cerebral, trastornos inflamatorios y cáncer, así como otros trastornos en los que la trombina y su receptor desempeñan una función patológica.

Descripción detallada

La presente invención se refiere a los siguientes modos de realización:

1. Un proceso para la fabricación de compuestos representados por la siguiente fórmula general (II):

en la que R^x representa un grupo seleccionado entre COOCH₂CH₃, SO₂CH₃, CONHCH₃ y COCH₃, que comprende la etapa de reacción de un compuesto representado por la fórmula (a-13):

con un compuesto representado por la fórmula general R^x-X, en la que X representa un grupo saliente, seleccionándose R^x-X del grupo que consiste en Cl-COOCH₂CH₃, ClSO₂CH₃, CH₃-NCO y (CH₃CO)₂O.

2. Un proceso según el modo de realización 1, siendo R^x COOCH₂CH₃ y R^x-X, Cl-COOCH₂CH₃.

3. Un proceso según el modo de realización 1 o el modo de realización 2, obteniéndose el compuesto de fórmula (a-13) por reacción de un compuesto representado por la fórmula (12)

con Ti(OiPr)₄, TiCl₄ y NH₃,

 

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Reivindicaciones:

1. Un proceso para la fabricación de compuestos representados por la siguiente fórmula general (II):

en la que R^x representa un grupo seleccionado entre COOCH₂CH₃, SO₂CH₃, CONHCH₃ y COCH₃, que comprende la etapa de reacción de un compuesto representado por la fórmula (a-13):

con un compuesto representado por la fórmula general R^x-X, en la que X representa un grupo saliente, seleccionándose R^x-X del grupo que consiste en Cl-COOCH₂CH₃, ClSO₂CH₃, CH₃-NCO y (CH₃CO)₂O.

2. Un proceso según la reivindicación 2, siendo R^x COOCH₂CH₃ y R^x-X, Cl-COOCH₂CH₃.

3. Un proceso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, obteniéndose el compuesto de fórmula (a-13) por reacción de un compuesto representado por la fórmula (12)

con Ti(OiPr)₄, TiCl₄ y NH₃,

seguido de la reacción con NaBH₃CN,

seguido de la separación y aislamiento del estereoisómero (a-13).

4. El producto de reacción intermedio representado por la siguiente fórmula (a-13).

5. Un proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos representados por la siguiente fórmula general (II) o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en la que R^x representa un grupo seleccionado entre COOCH₂CH₃; SO₂CH₃, CONHCH₃, y COCH₃,

que comprende el uso de dicho compuesto representado por la fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, así como el uso de un vehículo farmacéuticamente aceptable inerte que es sólido o líquido.

6. El proceso según la reivindicación 5, en el que R^x representa COOCH₂CH₃.

7. El proceso según las reivindicaciones 5 ó 6, en el que la composición farmacéutica es una preparación sólida seleccionada del grupo que consiste en polvos, tabletas, granulados dispersables, cápsulas, píldoras y supositorios.

8. El proceso según la reivindicación 7 en el que la composición farmacéutica es una forma de dosis sólida adecuada para administración oral seleccionada del grupo que consiste en polvos, tabletas, cápsulas y píldoras.

9. El proceso según las reivindicaciones 5 ó 6, en el que la composición farmacéutica es una preparación líquida seleccionada del grupo que consiste en soluciones, suspensiones y emulsiones.

10. El proceso según las reivindicaciones 5 ó 6, en el que la composición farmacéutica es una preparación de aerosol adecuada para inhalación seleccionada del grupo que consiste en soluciones y sólidos en forma polvo.

11. El proceso según las reivindicaciones 5 ó 6, en el que la composición farmacéutica es una composición transdérmica seleccionada del grupo que consiste en cremas, lociones, aerosoles y emulsiones.

 

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