AMINOPIRONAS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE ATM.

Un compuesto de fórmula:

Aminopironas y su uso como inhibidores de ATM.

La presente invención se refiere a compuestos que actúan como inhibidores de ATM, a su uso y síntesis.

El ADN humano está constantemente bajo el ataque de intermedios de oxígeno reactivos, principalmente por subproductos del metabolismo oxidativo. Las especies de oxígeno reactivas son capaces de producir roturas monocatenarias de ADN y, cuando dos de éstas se generan en estrecha proximidad, roturas bicatenarias de ADN (RBC). Además, pueden inducirse roturas mono- y bicatenarias cuando una horquilla de replicación de ADN encuentra un molde dañado, y se generan por agentes exógenos tales como radiación ionizante (RI) y ciertos fármacos anticancerosos (por ejemplo, bleomicina, etopósido, camptotecina). Las RBC aparecen también como intermedios en la recombinación V(D)J específica de sitio, un proceso que es crítico para la generación de un sistema inmunitario vertebrado funcional. Si las RBC de ADN se dejan sin reparar o se reparan inexactamente, se inducen mutaciones y/o aberraciones cromosómicas, que a su vez pueden conducir a la muerte celular. Para combatir las graves amenazas planteadas por las RBC de ADN, en las células eucarióticas han evolucionado varios mecanismos para mediar su reparación. Es crítico en el proceso de reparación de ADN el retardo de la proliferación celular para dar tiempo a la célula para reparar el daño. Es una proteína clave en la detección de RBC de ADN y en la señalización de esta información por la maquinaria del ciclo celular la cinasa ATM (ataxia telangiectasia mutada) (Durocher y Jackson (2001) "DNA-PK, ATM and ATR as sensors of DNA damage: variations on a theme?" Curr. Opin. Cell. Biol., 13: 225-31, Abraham (2001) "Cell cycle checkpoint signaling through the ATM and ATR kinases". Genes Dev., 15; 2177-96).

La proteína ATM es un polipéptido de ~350 kDa que es un miembro de la familia de proteínas fosfatidilinositol (PI) 3-cinasa en virtud de un supuesto dominio cinasa en un región carboxiterminal (Savitsky y col. (1995) "A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase". Science, 268: 1749-53). Las PI 3-cinasas clásicas, tales como la PI-3 cinasa misma, están implicadas en la transducción de señal y fosforilan lípidos de inositol que actúan como segundos mensajeros intracelulares (revisado en Toker y Cantley (1997) "Signalling through the lipid products of phosphoinositide-3-OH kinase", Nature, 387: 673-6). Sin embargo, la ATM porta la mayoría de similitud de secuencia con un subconjunto de la familia de PI-3 cinasa que comprende proteínas que, como ATM, están implicadas en el control del ciclo celular y/o en la detección y señalización del daño de ADN (Keith y Schreiber (1995) "PIK-related kinases: DNA repair, recombination, and cell cycle checkpoints", Science, 270; 50-1, Zakian (1995) "ATM-related genes: what do they tell us about functions of the human gene?" Cell, 82; 685-7). Destacadamente, no hay pruebas hasta la fecha de que ningún miembro de este subconjunto de la familia de PI-3 cinasa sea capaz de fosforilar lípidos. Sin embargo, se ha mostrado que todos los miembros de esta familia poseen actividad serina/treonina cinasa. La ATM fosforila proteínas clave implicadas en una variedad de rutas de señalización de puntos de control del ciclo celular que se inician en respuesta a la producción de RBC de ADN (véase a continuación). Estas proteínas efectoras cadena abajo incluyen p53, Chk2, NBS1/nibrina, BRCA1 y Rad 17 (Abraham, 2001).

La ATM es el producto del gen mutado en ataxia-telangiectasia (AT) (Savitsky y col. (1995)). La A-T es un trastorno recesivo autosómico humano presente a una incidencia de aproximadamente 1 a 100.000 en la población. La A-T se caracteriza por una serie de síntomas debilitantes, incluyendo degeneración cerebelar progresiva, telangiectasia oculocutánea, retraso del crecimiento, deficiencias inmunitarias, predisposición al cáncer y ciertas características de envejecimiento prematuro (Lavin y Shiloh (1997), "The genetic defect in ataxia-telangiectasia". Annu. Rev. Immunol., 15: 177-202; Shiloh (2001), "ATM and ATR: networking cellular responses to DNA damage", Curr. Opin. Genet. Dev., 11:71-7). Al nivel celular, la A-T se caracteriza por un alto grado de inestabilidad cromosómica, síntesis de ADN radiorresistente e hipersensibilidad a la radiación ionizante (RI) y a los fármacos radiomiméticos. Además, las células con A-T son defectivas en los puntos de control del ciclo celular inducidos por radiación G₁-S, S y G₂-M, que se cree que detienen el ciclo celular en respuesta al daño de ADN para permitir la reparación del genoma antes de la replicación o mitosis del ADN (Lavin y Shiloh, 1997). Esto puede reflejar en parte el hecho de que las células con A-T exhiben una inducción deficiente o gravemente retardada de p53 en respuesta a RI. Es más, los acontecimientos cadena abajo mediados por p53 son también defectivos en células con A-T después de exposición a RI. Por lo tanto, la ATM actúa cadena arriba de p53 en una ruta de señalización de daño de ADN inducido por RI. Se ha mostrado también que las células con A-T acumulan roturas bicatenarias de ADN (RBC) después de radiación ionizante, sugiriendo un defecto en la reparación de RBC.

Resulta evidente que la ATM es un regulador clave de la respuesta celular a RBC de ADN. Por lo tanto, la inhibición de esta cinasa por moléculas pequeñas sensibilizará a células tanto ante radiación ionizante como productos quimioterapéuticos que inducen RBC de ADN directa o indirectamente. Los inhibidores de ARM pueden usarse por tanto como coadyuvantes en radioterapia y quimioterapia del cáncer. Hasta la fecha, los únicos inhibidores de ATM reseñados (cafeína y wortmanina; Sarkaria y col., (1999) "Inhibition of ATM and ATR kinase activities by the radiosensitizing agent, caffeine". Cancer Res., 59: 4375-82; Banin y col., (1998) "Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage". Science, 281: 1674-1677) causan radiosensibilización, pero no está claro si este mecanismo de acción está mediado por la inhibición de ATM, ya que estas moléculas pequeñas no son muy específicas en la acción como inhibidores de cinasa.

Se ha mostrado que la función de ATM en respuesta a daño de ADN inducido por radiación ionizante es específica de tejido. Por ejemplo, aunque los fibroblastos derivados de ratones con mutación completa de Atm son radiosensibles, las neuronas con mutación completa de Atm son radiorresistentes por la falta de apoptosis inducida por RI (Herzog y col., (1998) "Requirement for Atm in ionizing radiation-induced cell death in the developing central nervous system". Science, 280: 1089-91). Por lo tanto, los inhibidores de ATM tienen el potencial de ser radioprotectores en contextos celulares específicos.

Los inhibidores de ATM pueden probarse útiles también en el tratamiento de enfermedades mediadas por retrovirus. Se ha demostrado que la función de ATM es necesaria para permitir una transducción de ADN retrovírico estable en ciertas condiciones (Daniel y col. (2001) "Wortmannin potentiates integrase mediated killing of lymphocytes and reduces the efficiency of stable transduction by retroviruses". Mol. Cell Biol., 21: 1164-72). Por lo tanto, los inhibidores de ATM tienen el potencial de bloquear la integración de ADN retrovírico.

La ATM es conocida por desempeñar un papel crucial en el control de la longitud de los extremos cromosómicos teloméricos (Metcalfe y col. (1996) "Accelerated telomere shortening in ataxia telangiectasia". Nat Genet., 13: 350-3). Los extremos teloméricos en la mayoría de tipos celulares normales se acortan en cada división celular. Las células con telómeros excesivamente acortados son incapaces de dividirse. Por lo tanto, los inhibidores de ATM pueden tener utilidad en la prevención de la progresión del cáncer al limitar el potencial de crecimiento de células cancerosas o precancerosas. Además, la ATM no parece ser parte de la enzima telomerasa misma (Metcalfe y col. (1996)). Por lo tanto, es probable que los inhibidores de ATM trabajen sinérgicamente con fármacos antitelomerasa.

Las células derivadas de pacientes con A-T o de ratones con mutación completa de ATM crecen más lentamente en cultivo que células positivas de ATM genéticamente coincidentes. Por lo tanto, un inhibidor de ATM puede tener propiedades inhibidoras del crecimiento/antiproliferativas de propio derecho. Por lo tanto, puede usarse un inhibidor de ATM como agente citostático en el tratamiento del cáncer.

Los pacientes de A-T...

1. Un compuesto de fórmula:

e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:

R¹ y R² forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; y

R^N1 se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster y un grupo amido,

en la que el grupo alquilo C₁-C₇ puede ser alifático o alicíclico o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^N1 se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, un grupo arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo acilo y un grupo éster.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^N1 es un grupo alquilo C₁-C₂ opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de hidroxilo, alcoxilo C₁-C₇, acilo y amido.

4. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^N1 es un grupo arilo C₅-C₇ opcionalmente sustituido.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R^N1 es un grupo fenilo, piridilo o pirimidilo opcionalmente sustituido.

6. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^N1 es un grupo acilo, en el que el sustituyente de acilo es un grupo alquilo C₁-C₇ o un grupo arilo C₅-C₇.

7. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^N1 es un grupo éster, en el que el sustituyente de éster es un grupo alquilo C₁-C₇.

8. Un compuesto de fórmula II:

e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:

R¹ y R² forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; y

R^C1 es -NR³R⁴, en la que R³ y R⁴ se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituidos y grupos arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo, o R^C1 es de fórmula IIa:

en la que R^C2 se selecciona de un grupo alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo éster, un grupo éter y un grupo amino,

en el que el grupo alquilo C₁-C₇ puede ser alifático o alicíclico, o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R^C1 es -NR³R⁴, y R³ y R⁴ se seleccionan de H y grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos.

10. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R^C1 es de fórmula IIa.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que R^C2 se selecciona de un grupo alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituido y un grupo éster.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^C2 es un grupo éster y el sustituyente de éster es un grupo alquilo C₁-C₇.

13. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^C2 es un grupo heterociclilo C₅-C₇ opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de anillo de nitrógeno.

14. Un compuesto según la reivindicación 11, en la que R^C2 es un grupo arilo C₅-C₆ opcionalmente sustituido.

15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que R^C2 se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo C₅-C₆ que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.

16. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^C2 es un grupo alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de amino, tioéter, éster, arilo C₅-C₂₀, heterociclilo C₃-C₂₀, aciloxilo, éter y alcoxilo.

17. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^C2 es de fórmula IIb:

en la que r es de 1 a 3; y

R^N2 y R^N3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituidos y grupos arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituidos o conjuntamente forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.

18. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que R^N2 y R^N3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos o conjuntamente forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.

19. Un compuesto de fórmula III:

e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:

R¹ y R² forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo;

R^C3 es de fórmula:

en la que r es 0 ó 1, y q puede ser 1 ó 2 cuando r es 0 y q es 1 cuando r es 1, y

en la que R^N4 y R^N5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituidos y grupos arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo,

en el que el grupo alquilo C₁-C₇ puede ser alifático o alicíclico o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.

20. Un compuesto según la reivindicación 19, en la que r=0.

21. Un compuesto según la reivindicación 19 o la reivindicación 20, en el que R^N4 y R^N5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.

22. Un compuesto según la reivindicación 21, en el que uno de R^N4 y R^N5 es un grupo alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, el otro es preferiblemente H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, amino, ciano, heterociclilo C₃-C₂₀ y arilo C₅-C₂₀ (más preferiblemente arilo C₅-C₇).

23. Un compuesto según la reivindicación 19 o la reivindicación 20, en el que uno de R^N4 y R^N5 es de fórmula IIb:

en la que r es de 1 a 3; y

R^N2 y R^N3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituidos y grupos arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.

24. Un compuesto según la reivindicación 23, en el que R^N2 y R^N3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.

25. Un compuesto según la reivindicación 19 o la reivindicación 20, en el que R^N4 y R^N5 forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo seleccionado de piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina y morfolino.

26. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que el anillo es piperazina u homopiperazina y el otro átomo de anillo de nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado de un grupo alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido.

27. Un compuesto de fórmula IV:

e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:

R¹ y R² forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo;

R^N6 es de fórmula:

en la que R^N7 y R^N8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituidos y grupos arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo,

en el que el grupo C₁-C₇ puede ser alifático o alicíclico o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.

28. Un compuesto según la reivindicación 27, en el que R^N7 y R^N8 se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos y grupos heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.

29. Un compuesto según la reivindicación 28, en el que uno de R^N7 y R^N8 es un grupo alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, el otro es H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, amino, cicloalquilo C₄-C₇, heterociclilo C₃-C₂₀ y arilo C₅-C₂₀.

30. Un compuesto según la reivindicación 27, en el que uno de R^N7 y R^N8 es de fórmula IIb:

en la que r es de 1 a 3; y

R^N2 y R^N3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituidos y grupos arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.

31. Un compuesto según la reivindicación 30, en el que R^N2 y R^N3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.

32. Un compuesto según la reivindicación 28, en el que R^N7 y R^N8 forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo seleccionado de pirrol, piperidina, piperazina, homopiperazina y morfolino.

33. Un compuesto según la reivindicación 32, en el que el anillo es piperazina u homopiperazina y el otro átomo de anillo de nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado de un grupo alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster y un grupo amido.

34. Un compuesto de fórmula V:

e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:

R¹ y R² forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo;

n es 1 ó 2; y

R^N9 se selecciona de un grupo alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido;

con la condición de que R^N9 no sea un grupo metilo no sustituido, en el que el grupo alquilo C₁-C₇ puede ser alifático o alicíclico, o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.

35. Un compuesto según la reivindicación 34, en el que R^N9 se selecciona de un grupo alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituido o un grupo acilo; con la condición de que R^N9 no sea un grupo metilo no sustituido.

36. Un compuesto según la reivindicación 35, en el que R^N9 es un grupo alquilo C₁-C₂ opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, alcoxilo C₁-C₇, acilo y amido.

37. Un compuesto según la reivindicación 35, en el que R^N9 es un grupo fenilo, piridilo o pirimidilo opcionalmente sustituido.

38. Un compuesto según la reivindicación 35, en el que R^N9 es un grupo acilo, en el que el sustituyente acilo es un grupo alquilo C₁-C₇ o un grupo arilo C₅-C₇.

39. Un compuesto de fórmula VI:

e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:

R¹ y R² forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; y

R^C4 es de fórmula:

en la que r es 0 ó 1, y q puede ser 1 ó 2 cuando r es 0 y q es 1 cuando r es 1, y

en la que R^N4 y R^N5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituidos, grupos arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo,

en el que el grupo alquilo C₁-C₇ puede ser alifático o alicíclico o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.

40. Un compuesto según la reivindicación 39, en el que r=0.

41. Un compuesto según la reivindicación 39 ó 40, en el que R^N4 y R^N5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.

42. Un compuesto según la reivindicación 41, en el que uno de R^N4 y R^N5 es un grupo alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, el otro es preferiblemente H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, halo, alcoxilo C₁-C₇, tiol, tioéter C₁-C₇, amino, éster, ciano, heterociclilo C₃-C₂₀ y arilo C₅-C₂₀.

43. Un compuesto según la reivindicación 39 o la reivindicación 40, en el que uno de R^N4 y R^N5 es de fórmula IIb:

en la que r es de 1 a 3; y

R^N2 y R^N3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituidos y grupos arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.

44. Un compuesto según la reivindicación 43, en el que R^N2 y R^N3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.

45. Un compuesto según la reivindicación 44, en el que R^N4 y R^N5 forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo seleccionado de piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina y morfolino.

46. Un compuesto según la reivindicación 45, en el que el anillo es piperazina u homopiperazina y el otro átomo de anillo de nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado de un grupo alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo éster y un grupo amido.

47. Un compuesto de fórmula VII:

e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:

R¹ y R² forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; y

R^N10 y R^N11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituidos y grupos arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo,

en el que el grupo alquilo C₁-C₇ puede ser alifático o alicíclico o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.

48. Un compuesto según la reivindicación 47, en el que R^N10 y R^N11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.

49. Un compuesto según la reivindicación 48, en el que uno de R^N10 y R^N11 es un grupo alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, el otro es H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, halo, ciano, NH₂, alcoxilo C₁-C₇, tioéter C₁-C₇, heterociclilo C₃-C₂₀ y arilo C₅-C₂₀.

50. Un compuesto según la reivindicación 48, en el que R^N10 y R^N11 forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo seleccionado de piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina, morfolino y tiomorfolino.

51. Un compuesto según la reivindicación 50, en el que el anillo es piperazina u homopiperazina y el otro átomo de anillo de nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado de un grupo alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster y un grupo amido.

52. Un compuesto de fórmula VIII:

e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:

R¹ y R² forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocicilo opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; y

R^N12 y R^N13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, grupos heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituidos y grupos arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituido, o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 8 átomos de anillo,

en el que el grupo alquilo C₁-C₇ puede ser alifático o alicíclico o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.

53. Un compuesto según la reivindicación 52, en el que R^N12 y R^N13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.

54. Un compuesto según la reivindicación 52, en el que uno de R^N12 y R^N13 es un grupo alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, el otro es H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, halo, ciano, NH₂, alcoxilo C₁-C₇, tioéter C₁-C₇, heterociclilo C₃-C₂₀ y arilo C₅-C₂₀.

55. Un compuesto según la reivindicación 52, en el que R^N12 y R^N13 forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo seleccionado de piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina, morfolino y tiomorfolino.

56. Un compuesto según la reivindicación 55, en el que el anillo es piperazina u homopiperazina, y el otro átomo de anillo de nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado de un grupo alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido.

57. Un compuesto de fórmula IX:

e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:

R¹ y R² forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; y

R^C5 es de fórmula:

en la que q es 1 ó 2, y

en la que R^N4 y R^N5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C₃-C₂₀ opcionalmente sustituidos y grupos arilo C₅-C₂₀ opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo,

en el que el grupo alquilo C₁-C₇ puede ser alifático o alicíclico o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.

58. Un compuesto según la reivindicación 57, en el que q= 2.

59. Un compuesto según la reivindicación 57 ó 58, en el que R^N4 y R^N5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituidos.

60. Un compuesto según la reivindicación 59, en el que uno de R^N4 y R^N5 es un grupo alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, el otro es H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, amino, ciano, heterociclilo C₃-C₂₀ y arilo C₅-C₂₀.

61. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60, en el que R¹ y R² forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo seleccionado de morfolino y tiomorfolino.

62. Una composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

63. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 para uso en un procedimiento de terapia.

64. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mejorada por la inhibición de ATM.

65. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 en la preparación de un medicamento para uso como coadyuvante en la terapia del cáncer.

66. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por retrovirus.