FORMA POLIMÓRFICA DE LA 4-[3-(4-CICLOPROPILCARBONILPIPERACIN-1-CARBONIL)-4-FLUOROBENCIL]-2H-FTALACIN-1-ONA.

Forma polimórfica de la 4-[3-(4-ciclopropilcarbonilpiperacin-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalacin-1-ona [0001] La presente invención se refiere a una forma cristalina de un derivado particular de la ftalacinona, y a composiciones y usos de la forma cristalina. [0002] La enzima de mamífero PARP (una proteína multidominio de 113 kDa) se ha relacionado con la señalización del daño en el ADN mediante su capacidad para reconocer y unirse rápidamente a roturas en las cadenas de ADN sencillas o de doble cadena (DAmours, y col., Biochem. J., 342, 249-268 (1999)). [0003] Varias observaciones han llevado a la conclusión de que la PARP participa en una variedad de funciones relacionadas con el ADN incluyendo la amplificación génica, división celular, diferenciación, apoptosis, reparación de la escisión de bases de ADN y también produce efectos sobre la longitud de los telómeros y la estabilidad cromosómica (dAdda di Fagagna, y col., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)). [0004] Estudios sobre el mecanismo mediante el cual la PARP modula la reparación del ADN y otros procesos han identificado su importancia en la formación de cadenas de poli(ADP-ribosa) dentro del núcleo celular (Althaus, F.R. y Richter, C., ADPRibosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlín (1987)). La PARP activada y unida al ADN utiliza NAD para sintetizar poli(ADP-ribosa) en una variedad de proteínas diana nucleares, incluyendo la topoisomerasa, histonas y la propia PARP (Rhun, y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 245, 1-10 (1998)). [0005] La poli(ADP-ribosil)ación también se ha relacionado con la transformación maligna. Por ejemplo, la actividad PARP es superior en los núcleos aislados de fibroblastos transformados con SV40, mientras que las células leucémicas y de cáncer de colon presentan una mayor actividad enzimática que los leucocitos y la mucosa de colon normal equivalentes (Miwa, y col., Arch. Biochem. Biophys., 181, 313-321 (1977); Burzio, y col., Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 149, 933-938 (1975); y Hirai, y col., Cancer Res., 43, 3441-3446 (1983)). [0006] Se han usado una serie de inhibidores de bajo peso molecular de PARP para elucidar el papel funcional de la poli(ADP-ribosil)ación en la reparación del ADN. En células tratadas con agentes alquilantes, la inhibición de PARP da lugar a un marcado incremento de la rotura de las cadenas de ADN y de muerte celular (Durkacz, y col., Nature, 283, 593-596 (1980), Berger, NA, Radiation Research, 101, 4-14 (1985)). [0007] Posteriormente, se ha demostrado que dichos inhibidores potencian el efecto de la respuesta a la radiación suprimiendo la reparación de daño potencialmente letal (Ben-Hur, y col., British Journal of Cancer, 49 (Suppl. VI), 34- 42 (1984); Schlicker, y col., Int. J. Radiat. Bioi., 75, 91-100 (1999)). Se ha informado de que los inhibidores PARP son eficaces en la radio sensibilización de células tumorales hipóxicas (documentos de EE.UU. 5.032.617; EE.UU. 5.215.738 y EE.UU. 5.041.653). [0008] Además, animales deficientes en PARP (PARP -/-) presentan inestabilidad genómica en respuesta a agentes alquilantes y radiación gamma (Wang, y col., Genes Dev., 9, 509-520 (1995); Menissier de Murcia, y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 94, 7303-7307 (1997)). [0009] También se ha demostrado la implicación de PARP en ciertas enfermedades vasculares, choque séptico, lesión isquémica y neurotoxicidad (Cantoni, y col., Biochim. Biophys. Acta, 1014, 1-7 (1989); Szabo, y col., J. Clin. Invest., 100, 723-735 (1997)). El daño del ADN por radicales oxígeno que da lugar a la rotura de la cadena del ADN, que posteriormente es reconocida por PARP, es un factor importante que contribuye a dichos estados patológicos, como demuestran los estudios del inhibidor de PARP (Cosi, y col., J. Neurosci. Res., 39, 38-46 (1994); Said, y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93, 4688-4692 (1996)). Más recientemente, se ha demostrado que PARP desempeña un papel en la patogénesis del choque hemorrágico (Liaudet, y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97(3), 10203- 10208 (2000)). [0010] También se ha demostrado que la infección retrovírica eficiente de células de mamífero está bloqueada por la inhibición de la actividad PARP. Se ha demostrado que dicha inhibición de las infecciones por el vector retrovírico recombinante se produce en diversos tipos celulares diferentes (Gaken, y col., J. Virology, 70(6), 3992-4000 (1996)). Así, se han desarrollado inhibidores de PARP para su uso en terapias antivíricas y en el tratamiento del cáncer (documento WO 91/18591). [0011] Además, se ha especulado con que la inhibición de PARP retrasa el comienzo de las características del envejecimiento en fibroblastos humanos (Rattan y Clark, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201(2), 665-672 (1994)). Esto puede estar relacionado con el papel que desempeña PARP en el control de la función del telómero (dAdda di Fagagna, y col., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)). [0012] El documento WO 2004/080976 describe una serie de derivados de ftalacinona, su actividad en la inhibición de PARP, y en consecuencia su uso en el tratamiento del cáncer, ya sea como agente auxiliar a la radioterapia o 2   quimioterapia, o como agente independiente. [0013] El documento WO 2005/053662 describe el uso de inhibidores de PARP, en particular derivados de ftalacinona, como inhibidores de la reparación de la escisión de bases (REB). Se describe el uso de estos inhibidores en la producción de medicamentos para el tratamiento de cánceres que son deficientes en la actividad reparadora de DSB del ADN dependiente de Recombinación homóloga (RH), en particular para cánceres que presentan un fenotipo deficiente en BRCA1 y/o BRCA2. [0014] El compuesto 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperacin-1-carbonil)-4-fluoro-bencil]-2H-ftalacin-1-ona (Compuesto A) descrito en el documento WO 2004/080976: es de interés particular. [0015] En el documento WO 2004/080976, se sintetizó el Compuesto A como parte de una serie de compuestos de una librería del compuesto 4-[4-fluoro-3-(piperacin-1-carbonil)-bencil)-2H-ftalacin-1-ona (compuesto B): por adición de cloruro de ciclopropanocarbonilo: a una disolución de (B) en diclorometano, seguido de base de Hünig (N,N- diisopropiletilamina). Esta reacción se lleva a cabo con agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, y el compuesto resultante se purifica por HPLC preparativa. [0016] Las formas particulares del Compuesto A pueden presentar propiedades ventajosas, por ejemplo con respecto a su solubilidad y/o estabilidad y/o biodisponibilidad y/o perfil de impurezas y/o características de filtración y/o características de secado y/o ausencia de higroscopicidad, y/o pueden ser más fáciles de manipular y/o micronizar y/o formar en comprimidos. También se desea tener un procedimiento mejorado de síntesis que sea adecuado para la síntesis del Compuesto A a escala de varios gramos. [0017] Por consiguiente, un primer aspecto de la presente invención proporciona 4-[3-(4-ciclopropanocarbonilpiperacin-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalacin-1-ona (Compuesto A) en la Forma A cristalina, el compuesto que tiene los siguientes picos característicos en un patrón de difracción de rayos X en polvo ( = 1,5418 Å): 3   Pico 2° (±0,1°) 1 12,0 2 17,8 3 21,1 4 22,3 5 29,2 [0018] El Compuesto A en su Forma A cristalina también puede presentar los siguientes picos adicionales en un patrón de difracción de rayos X ( = 1,5418 Å): Pico 2° (±0,1°) 6 10,5 7 14,0 8 21,7 9 24,3 10 26,1 [0019] El Compuesto A en su Forma A cristalina también se puede caracterizar por cualquier combinación de tres o más picos seleccionados de la lista de 10 picos anteriores. [0020] En la Figura 3 se muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo representativo del Compuesto A en su Forma A. [0021] Sin querer estar limitado por la teoría, el Compuesto A es capaz de formar fácilmente una estructura en la que las moléculas de disolvente pueden ocupar posiciones dentro de la red cristalina. Dichos solvatos, no necesariamente de naturaleza estequiométrica, pueden consistir en un solvato puro (por ejemplo, metanolato del Compuesto A, y tetrahidrofuranato del Compuesto A) o potencialmente pueden constar de más de un componente disolvente (por ejemplo, metanol y dietiléter). Las moléculas de disolvente normalmente entran dentro de los bolsillos creados por las moléculas del Compuesto A. En ciertas circunstancias, el volumen de estos bolsillos es suficientemente flexible para incorporar un abanico de disolventes, dando como resultado un pequeño cambio en la estructura global del material, y por tanto sólo pequeños desplazamientos en las reflexiones del patrón de difracción de rayos X. [0022] Los solvatos, incluyendo los que comparten la misma estructura global, surgen de la maduración de la disolución y de los experimentos de cristalización en diclorometano,... [Seguir leyendo]

1. La 4-(3-{[4-(ciclopropilcarbonil)piperacin-1-il]carbonil}-4-fluorobencil)ftalacin-1(2H)-ona en la Forma A cristalina, el compuesto que tiene los siguientes picos característicos en difracción de rayos X en polvo: Pico 2° (±0,1°) ( = 1,5418 Å) 1 12,0 2 17,8 3 21,1 4 22,3 5 29,2 2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene los siguientes picos característicos en difracción de rayos X en polvo: Pico 2° (±0,1°) ( = 1,5418 Å) 1 12,0 2 17,8 3 21,1 4 22,3 5 29,2 6 10,5 7 14,0 8 21,7 9 24,3 10 26,1 3. El compuesto de cualquiera de la reivindicación 1 o reivindicación 2, que comienza a fundir a 210,1°C ± 1°C cuando se calienta entre 25°C y 325°C a 10 °C por minuto en DSC. 4. Un procedimiento de obtención de la 4-(3-{[4-(ciclopropilcarbonil)piperacin-1-il]carbonil}-4fluorobencil)ftalacin-1(2H)-ona (compuesto A) en la Forma A cristalina como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas de: (i) cristalización de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonilpiperacin-1-carbonil)-4-fluoro-bencil]-2H-ftalacin-1-ona (Compuesto A) en un disolvente; (ii) si el disolvente original no es etanol, el tratamiento del compuesto cristalino A con etanol; (iii) el tratamiento del compuesto cristalino A con agua para eliminar el etanol atrapado; (iv) el secado de producto resultante. 5. Un procedimiento de obtención de la 4-(3-{[4-(ciclopropilcarbonil)piperacin-1-il]carbonil}-4fluorobencil)ftalacin-1(2H)-ona (compuesto A) en la Forma A cristalina como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas de: (i) cristalización de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonilpiperacin-1-carbonil)-4-fluoro-bencil]-2H-ftalacin-1-ona en un disolvente; (ii) si el disolvente original usado en la síntesis del Compuesto A en la forma cristalina no es una mezcla de agua y un alcohol C1-2, calentar el compuesto con una mezcla de agua y un alcohol C1-2; (iii) la destilación de la mezcla a presión ambiente; y (iv) el secado del producto resultante. 6. Un procedimiento de obtención de la 4-(3-{[4-(ciclopropilcarbonil)piperacin-1-il]carbonil}-4fluorobencil)ftalacin-1(2H)-ona (compuesto A) en la Forma A cristalina como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas de: (i) la suspensión del Compuesto A en una mezcla de agua y un alcohol C1-2 como disolvente; (ii) el calentamiento de la suspensión a temperatura de reflujo; (iii) el enfriamiento de la disolución y la siembra con el Compuesto A en la Forma A; (iv) el secado del producto resultante. 7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 16   8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o de un animal. 9. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de: una enfermedad vascular; choque séptico; lesión isquémica; neurotoxicidad; choque hemorrágico; o infección vírica. 10. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para su uso como agente auxiliar en terapia contra el cáncer o para potenciar células tumorales para el tratamiento con radiación ionizante o agentes quimioterapeúticos. 11. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3 en la producción de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer en un individuo, en el que dicho cáncer es deficiente en la vía de reparación de DSB del ADN dependiente de RH. 12. Uso según la reivindicación 11, en el que dicho cáncer comprende una o más células cancerígenas que tienen una capacidad reducida o anulada para reparar la DSB del ADN dependiente de RH en relación a células normales. 13. Uso según cualquiera de la reivindicación 11 o reivindicación 12, en el que dicho tratamiento comprende además la administración de radiación ionizante o un agente quimioterapéutico. 17   18   19