Inhibidores de reparación de daño en el ADN para el tratamiento del cáncer.

Utilización de un inhibidor de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) en la fabricación de un medicamento para su uso en un procedimiento de tratamiento del cáncer deficiente en la vía de reparación de DSB de ADN dependiente de HR en un individuo,

en el que el inhibidor de la PARP se formula en una cápsula, "cachet" o comprimido para la administración oral.

Inhibidores de reparación de daño en el ADN para el tratamiento del cáncer

[0001] Esta invención se refiere a la inducción de mortalidad celular en células cancerosas, en particular en células cancerosas que son deficientes en la reparación de la ruptura de doble cadena (DSB) de ADN dependiente de recombinación homologa (HR).

[0002] La reparación efectiva de los daños del ADN en las células se basa en mecanismos de detección de daños seguidos por la transducclón de señales de daños a los efectores posteriores que se detienen en los puntos de control del ciclo celular y reparan el daño del ADN. Las células contienen una serle de vías distintas de señales y efectores que intervienen en la reparación de los diferentes tipos de daños en el ADN. Estas vías Incluyen la reparación por escisión de base (BER), la reparación de la ruptura de doble cadena (OSD) de ADN dependiente de recombinación homologa (HR), la unión de extremos no homólogos (NHEJ), la reparación por escisión de nucleótidos (NER), la reparación por escisión de base (BER) y la reparación de desapareamlento (MMR). La Interacción y la interdependencia entre las diferentes vías de reparación del ADN sigue siendo poco conocida.

[0003] Los presentes inventores han descubierto que la Inhibición de la poli (ADP-rlbosa) pollmerasa (PARP) es selectivamente letal para las células cancerosas que son deficientes en la vía de reparación de DSB de ADN dependiente de HR. Esto tiene Importantes Implicaciones en el tratamiento de los estados cancerosos. La presente invención se establece en las reivindicaciones.

Un aspecto de la invención proporciona la utilización de un Inhibidor de PARP en la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento de cáncer en un individuo,

en la que dicho cáncer es deficiente en la actividad de reparación de DSB de ADN dependiente de HR, tal como se establece en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2.

[0004] El cáncer puede comprender una o más células cancerosas que tienen una capacidad reducida o abrogada para reparar el ADN por dicha segunda vía de reparación respecto a las células normales.

[0005] La vía de reparación de DSB de ADN dependiente de HR repara roturas de doble cadena (DSBs) en el ADN a través de mecanismos homólogos para la reforma de una hélice de ADN continua (K.K. Khanna y S.P. Jackson, Nat Genet 27 (3): 247-254 (2001)). Los componentes de la vía de reparación de DSB de ADN dependiente de HR incluyen ATM (NM_000051), RAD51 (NM_002875), RAD51L1 (NM_002877), RAD51C (NM_002876), RAD51L3 (NM_002878), DMC1 (NM_007068), XRCC2 (NM_005431), XRCC3 (NM_005432), RAD52 (NM_002879), RAD54L (NM_003579), Rad54B (NM_012415), BRCA1 (NM_007295), BRCA2 (NM_000059), RAD50 (NM_005732), MRE11A (NM_005590) y NBS1 (NM_002485). Otras proteínas involucradas en la vía de reparación de DSB de ADN dependiente de HR incluyen factores reguladores tales como EMSY (Hughes-Davies et al, Cell, Vol 115, pp 523- 535).

[0006] La vía de reparación por escisión de base (BER) repara roturas en el ADN de cadena sencilla y huecos y elimina bases específicas dañadas. Los huecos en la hélice de ADN se llenan por la acción secuencial de una poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y una ligasa. (K.K. Khanna y S.P. Jackson, Nat Genet, 27 (3): 247-254

(2001); Dantzer F. et al Biochemistry 39, 7559-69 2000; Hoeijmakers J.H., Nature 411 366-74 (2001)). Un inhibidor de la reparación por escisión de base puede inhibir uno de los componentes de la vía de reparación por escisión de base. Componentes de la vía BER incluyen: UNG (NM_003362), SMUG1 (NM_014311), MBD4 (NM_003925), TDG (NM_003211), OGG1 (NM_002542), MYH (NM_012222), NTHL1 (NM_002528), MPG (NM_002434), NEIL1 (NM_024608), NEIL2 (NM_145043), NEIL3 (NM_018248), APE1 (NM_001641), APE2 (NM_014481), LIG3 (NM_013975), XRCC1 (NM_006297), ADPRT (PARP1) (NM_0016718) y ADPRTL2 (PARP2) (NP_005475).

[0007] Los inhibidores de PARP se pueden utilizar en el tratamiento de cánceres deficientes en

reparación de DSB de ADN dependiente de HR en combinación con un agente que daña el ADN. Preferiblemente, el agente que daña el ADN se utiliza en una dosis o formulación que, en ausencia del inhibidor de la BER, no es letal para las células. Agentes quimioterapéuticos adecuados que daña el ADN se describen a continuación.

[0008] Un inhibidor de la enzima de mamíferos poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) (D'Amours et al, (1999) Biochem J. 342. 249-268) puede ser utilizado así para el tratamiento de un cáncer que es deficiente en reparación de DSB de ADN dependiente de HR.

[0009] Un procedimiento de tratamiento de un cáncer deficiente en la reparación de DSB de ADN dependiente de HR en un individuo puede comprender:

administrar un inhibidor de la PARP tal como se establece en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2.

[0010] Un inhibidor de la PARP tal como se establece en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2 puede

ser utilizado en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer en un individuo, en el que

el cáncer es deficiente en reparación de DSB de ADN dependiente de HR, tal como se establece en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2.

[0011] Los inhibidores de PARP se describen con más detalle a continuación.

[0012] Un cáncer que es deficiente en reparación de DSB de ADN dependiente de HR puede comprender

o consistir en una o más células cancerosas que tienen una capacidad reducida o abrogada para reparar DSBs de ADN a través de esa vía, en relación con las células normales, es decir la actividad de la vía reparación de DSB de ADN dependiente de HR puede reducirse o suprimirse en una o más células cancerosas.

[0013] La actividad de uno o más componentes de la vía de reparación de DSB de ADN dependiente de HR puede suprimirse en una o más células de cáncer de un individuo que tiene un cáncer que es deficiente en reparación de DSB de ADN dependiente de HR. Los componentes de la vía de reparación de DSB de ADN dependiente de HR están bien caracterizados en la técnica (véase, por ejemplo, Wood et al (2001) Science 291 1284 a 1289), e incluyen todos los componentes descritos anteriormente.

[0014] En algunas realizaciones preferidas, las células cancerosas pueden tener un fenotipo deficiente en BRCA1 y/o BRCA2, es decir la actividad de BRCA1 y/o de BRCA2 se reduce o elimina en las células cancerosas. Las células de cáncer con este fenotipo puede ser deficientes en los genes BRCA1 y/o BRCA2, es decir, la expresión y/o la actividad de BRCA1 y/o BRCA2 puede reducirse o suprimirse en las células cancerosas, por ejemplo mediante mutaciones o polimorfismos en el ácido nucleico que codifica, o mediante mutaciones o polimorfismos en un gen que codifica un factor regulador, por ejemplo, el gen EMSY que codifica un factor regulador BRCA2 (Hughes-Davies et al, Cell, Vol 115, pp523-535).

[0015] BRCA1 y BRCA2 son conocidos supresores de tumores cuya alelos de tipo salvaje se pierden con frecuencia en tumores de portadores heterocigotos (Jasin M. Oncogene. 16 de diciembre de 2002, 21 (58:8981-93; Tutt et al Trends Mol Med. (2002)8(12):571 -6). La asociación de BRCA1 y/o mutaciones de BRCA2 en el cáncer de mama está bien caracterizado en la técnica (Radice P J Exp Clin Cáncer Res 2002 Etapa; 21 (3 Supl):9-12). La amplificación del gen EMSY, que codifica un factor de unión BRCA2, también se sabe que está asociada con cáncer de mama y de ovario.

[0016] Los portadores de mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2 también tienen un riesgo elevado de cáncer de ovario, próstata y páncreas.

[0017] En algunas realizaciones, un estado canceroso en un individuo puede haber sido previamente identificada como un cáncer que es deficiente en reparación de DSB de ADN dependiente de HR.

[0018] En otras realizaciones, un procedimiento tal como se describe aquí puede comprender la etapa de identificación de un estado canceroso en un individuo como deficiente en reparación de DSB de ADN dependiente de HR.

[0019] Un cáncer puede ser identificado como un cáncer deficiente en reparación de DSB de ADN dependiente de HR, por ejemplo, mediante la determinación de la actividad de la vía de reparación de DSB de ADN dependiente de HR en una o más células de cáncer a partir de una muestra obtenida de la persona o mediante la determinación de la actividad de uno o más componentes de la vía. La actividad puede ser determinada en relación a la células normales (es decir, no cancerosas), preferentemente del mismo tejido.

[0020] La actividad de la vía de reparación de DSB de ADN dependiente de HR puede ser determinada mediante la medición de la formación de focos que... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un inhibidor de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) en la fabricación de un medicamento para su uso en un procedimiento de tratamiento del cáncer deficiente en la vía de reparación de DSB de ADN dependiente de HR en un individuo,

en el que el inhibidor de la PARP se formula en una cápsula, "cachet" o comprimido para la administración oral.

2. Inhibidor de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) para su uso en un procedimiento de tratamiento del cáncer deficiente en la vía de reparación de DSB de ADN dependiente de HR en un individuo,

en el que el inhibidor de la PARP se formula en una cápsula, "cachet" o comprimido para la administración oral.

3. Utilización, según la reivindicación 1, o inhibidor de PARP para su uso, según la reivindicación 2, en los que dicho cáncer comprende una o más células cancerosas que tienen una capacidad reducida o anulada de reparar el DSB de ADN por HR en relación con las células normales.

4. Utilización o inhibidor de PARP para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que el procedimiento de tratamiento comprende la etapa de identificar un estado canceroso en un individuo como deficiente en la reparación de DSB de ADN dependiente de HR.

5. Utilización o inhibidor de PARP para su uso, según la reivindicación 4, en los que dicho cáncer se identifica como un cáncer deficiente en reparación de DSB de ADN dependiente de HR mediante:

(i) la determinación de actividad de reparación de DSB de ADN dependiente de HR de las células cancerosas del individuo en relación con las células normales;

(¡i) la determinación de la actividad de uno o más componentes de la vía de reparación de DSB de ADN dependiente de HR en células cancerosas del individuo en relación con las células normales; o,

(iii) la determinación de la presencia en células cancerosas del individuo de una o más mutaciones o polimorfismos en una secuencia de ácido nucleico que codifica un componente de la vía de reparación de DSB de ADN dependiente de HR.

6. Utilización o inhibidor de PARP para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que dichas células cancerosas tienen un fenotipo deficiente en BRCA1 o BRCA2.

7. Utilización o inhibidor de PARP para su uso, según la reivindicación 6, en los que dichas células cancerosas son deficientes en BRCA1 o BRCA2.

8. Utilización o inhibidor de PARP para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en los que dicho individuo es heterocigoto para una mutación en un gen que codifica un componente de la vía de reparación de DSB de ADN dependiente de HR.

9. Utilización o inhibidor de PARP para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que dicho cáncer es cáncer de mama, ovario, páncreas o próstata.

10. Utilización o inhibidor de PARP para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en los que dicho inhibidor de la PARP se selecciona del grupo que consiste en nicotinamidas, benzamidas, isoquinolinonas, dihidroisoquinolinonas, benzimidazoles, Índoles, ftalazinonas, quinazolinonas, isoindolinonas, fenantridinas, fenantridinonas, benzopironas, derivados de ácido hidroxímico insaturados, piridazinas, cafeína, teofilina y timidina.

11. Utilización o inhibidor de PARP para su uso, según la reivindicación 10, en los que dicho inhibidor de la PARP es una ftalaz¡n-1(2H)-ona.

12. Utilización o inhibidor de PARP para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en los que dicho tratamiento comprende además la administración de un agente quimioterapéutico que daña el ADN.