Procedimiento para la preparación de derivados de venzo[E][1,2,4]triazepina-2-ona.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Is)**Fórmula**

que comprendo**Fórmula**

hacer reaccionar (2-amino-fenil)-ciclohexil-metanona con fosgeno,

difosgeno o trifosgeno; en presencia de una baseorgánica; en un disolvente orgánico aprótico; dando ciclohexil-(2-isocianato-fenil)-metanona;

Procedimiento para la preparación de derivados de venzo[E][1, 2, 4]triazepina-2-ona CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a novedosos procedimientos para la preparación de derivados de benzotriazepina que son útiles como ligandos de receptores de gastrina y colecistoquinina. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La publicación PCT WO 2003/041714 desvela derivados de benzotriazepina útiles como ligandos de receptores de gastrina y colecistoquinina. La publicación PCT WO 2003/041714 desvela adicionalmente un procedimiento para la preparación de los derivados de benzotriazepina. Este procedimiento implica, sin embargo, una lenta etapa de reacción y requiere el uso de acetato de etilhidracina en exceso (un reactivo caro) , que hace desventajoso el procedimiento desvelado para producción a gran escala / comercial.

El procedimiento de la presente invención es ventajoso con respecto al procedimiento de la técnica anterior que usa cantidades más pequeñas de reactante de acetato de etilhidracina y/o que requiere tiempos de reacción más cortos. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I)

en la que R1 y R5 son independientemente H, alquilo C1 a C6, (alquil C1 a C6) oxi, tio, (alquil C1 a C6) tio, carboxi, carboxi (alquilo C1 a C6) , formilo, (alquil C1 a C6) carbonilo, (alquil C1 a C6) oxicarbonilo, (alquil C1 a C6) carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi, hidroxi (alquilo C1 a C6) , amino, (alquil C1 a C6) amino, di (alquil C1 a C6) amino, aminocarbonilo, halógeno, halo (alquilo C1 a C6) , aminosulfonilo, (alquil C1 a C6) sulfonilamino, (alquil C1 a C6) aminocarbonilo, di (alquil C1 a C6) aminocarbonilo, [N-Z] (alquil C1 a C6) carbonilamino, formiloxi, formamido, (alquil C1 a C6) aminosulfonilo, di (alquil C1 a C6) aminosulfonilo o [N-Z] (alquil C1 a C6) sulfonilamino;

o R1 y R5 forman juntos un grupo metilendioxi; a condición de que R1 y R5 estén unidos a átomos de carbono adyacentes; Z es H, alquilo C1 a C6, t-butoxicarbonilo, acetilo, benzoílo o bencilo; R2 es H o un grupo hidrocarbilo C1 a C18 opcionalmente sustituido en el que hasta tres átomos de C pueden sustituirse opcionalmente con átomos de N, O y/o S; alternativamente, R2 es - (CH2) s-C (O) - (CH2) t-R8 en la que s es 0, 1, 2 ó 3; t es 0, 1, 2 ó 3; R8 está seleccionado de H, OH, alquilo C1 a C12, (alquil C1 a C12) oxi, cicloalquilo C3 a C12, fenilo, naftilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazolilo, furanilo, tienilo, furazanilo, oxazoililo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazinilo, indolilo, indolinilo, idoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo o tioxanilo; (todos opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1 a C6, (alquil C1 a C6) oxi, tio, (alquil C1 a C6) tio, carboxi, carboxi (alquilo C1 a C6) , formilo, (alquil C1 a C6) carbonilo, (alquil C1 a C6) oxicarbonilo, (alquil C1 a C6) carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi, hidroxi (alquilo C1 a C6) , amino, (alquil C1 a C6) amino, di (alquil C1 a C6) amino, aminocarbonilo; halógeno, halo (alquil C1 a C6) aminosulfonilo o (alquil C1 a C6) sulfonilamino) ; R4 es un grupo hidrocarbilo C1 a C18 opcionalmente sustituido en el que hasta tres átomos de C pueden estar opcionalmente sustituidos con átomos de N, O y/o S; alternativamente, R4 es - (CH2) q-T-R10; en la que q es 0, 1, 2 ó 3; T es un enlace, O, S, NH o N (alquilo C1 a C6) ; a condición de que cuando T sea O, S, NH o N (alquilo C1 a C6) , entonces q es 1, 2 ó 3;

R10

es alquilo C1 a C12, cicloalquilo C3 a C12, fenilo, naftilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirizadinilo, pirimidinilo, triazolilo, furanilo, tienilo, furazanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazinilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo o tioxazilo;

(todos opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1 a C6, (alquil C1 a C6) oxi, cicloalquilo C3 a C8, (cicloalquil C3 a C8) oxi, tio, (alquil C1 a C6) tio, carboxi, carboxi (alquilo C1 a C6) , formilo, (alquil C1 a C6) carbonilo, (alquil C1 a C6) oxicarbonilo, (alquil C1 a C6) carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi, hidroxi (alquilo C1 a C6) , amino, (alquil C1 a C6) amino, di (alquil C1 a C6) amino, aminocarbonilo, halógeno, halo (alquilo C1 a C6) aminosulfonilo, (alquil C1 a C6) sulfonilamino o ciano) ;

con la condición de que R10 no sea fenilo o fenilo sustituido cuando q sea 0 y T sea un enlace; con tal que cuando R2 sea - (CH2) s-C (O) - (CH2) t-R8 entonces R4 no sea - (CH2) q-T-R10; además con tal que cuando R4 sea - (CH2) q-T-R10 entonces R2 no sea - (CH2) s-C (O) - (CH2) tR8; a es 1, 2, 3 ó 4; p es 0, 1 ó 2;

R9

es H, alquilo C1 a C6, fenilo, naftilo, piridilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolinilo, isoindolinilo, indolilo, isoindolilo, 2-piridonilo; todos opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de -L-Q; en la que L es un enlace o un grupo de fórmula - (CR17R18) v-Y- (CR17R18) w; en la que c y w son independientemente 0, 1, 2 ó 3;

Y es un enlace, -CR15=CR16, fenilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isoxazolonilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o piridazilo; Q es H, (alquil C1 a C6) oxi, [N-Z] ( alquil C1 a C6) oxi (alquil C1 a C6) amino, tio, (alquil C1 a C6) tio, carboxi (alquil C1 a C6) tio, carboxi, carboxi (alquilo C1 a C6) , carboxi (alquenilo C1 a C6) , [N-Z]carboxi (alquil C1 a C6) amino, carboxi (alquil

C1 a C6) oxi, formilo, (alquil C1 a C6) carbonilo, (alquil C1 a C6) oxicarbonilo, (alquil C1 a C6) carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi, amino, [N-Z] (alquil C1 a C6) amino, aminocarbonilo, (alquil C1 a C6) aminocarbonilo, di (alquil C1 a C6) aminocarbonilo, [N-Z] (alquil C1 a C6) carbonil (alquil C1 a C6) amino, halógeno, halo (alquilo C1 a C6) , sulfamoílo, [NZ] (alquil C1 a C6) sulfonilamino, (alquil C1 a C6) sulfonilaminocarbonilo, carboxi (alquil C1 a C6) sulfonilo, carboxi (alquil C1 a C6) sulfinilo, tetrazolilo, [N-Z]tetrazolilamino, ciano, amidino, amidinotio, SO3H, formiloxi, formamido, cicloalquilo C3 a C8, (alquil C1 a C6) sulfamoílo, di (alquil C1 a C6) sulfamoílo, (alquil C1 a C6) carbonilaminosulfonilo, 5-oxo-2, 5dihidro[1, 2, 4]oxadiazolilo, carboxi (alquil C1 a C6) carbonilamino, tetrazolil (alquil C1 a C6) tio, [N-Z]tetrazolil] (alquil C1 a C6) amino, 5-oxo-2, 5-dihidro-[1, 2, 4]tiadiazolilo, 5-oxo-1, 2-dihidro[1, 2, 4]triazolilo, [N-Z] (alquil C1 a C6) amino (alquil C1 a C6) amino o un grupo de fórmula

en la que P es O, S o NR19;

R11, R12, R13 y R14, R15, R17, R18 y R19 son independientemente H o alquilo C1 a C3; y R16 es H, alquilo C1 a C3 o acetilamino;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X) , con fosgeno o un equivalente de fosgeno; en presencia de una base 65 orgánica; en un disolvente orgánico aprótico; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XI) ;

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XI) , con un compuesto de fórmula (XII) , en la que A1 es alquilo C1-4; en presencia de una base orgánica; en un disolvente orgánico aprótico; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XIII) ;

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) con un ácido; en un disolvente orgánico; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XIV) ;

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (XV) , en la que L1 es un grupo saliente adecuado; en presencia de una base orgánica o inorgánica; en un disolvente orgánico; a condición de que cuando el grupo saliente sea cloro, éste presente una fuente de yoduro; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XVI) ;

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVI) con una base acuosa dando el compuesto correspondiente de fórmula (XVII) ;

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVII) con un agente de cloración; en un disolvente orgánico; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XVIII) ;

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVIII) con un compuesto de fórmula... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Is)

que comprende

hacer reaccionar (2-amino-fenil) -ciclohexil-metanona con fosgeno, difosgeno o trifosgeno; en presencia de una base orgánica; en un disolvente orgánico aprótico; dando ciclohexil- (2-isocianato-fenil) -metanona;

hacer reaccionar la ciclohexil- (2-isocianato-fenil) -metanona con clorhidrato de acetato de etilhidracina; en presencia de una base orgánica aprótica; en un disolvente orgánico; dando éster etílico de ácido [1-[[[2- (ciclohexilcarbonil) fenil]-amino]-carbonil]-hidrazino]-acético;

hacer reaccionar el éster etílico de ácido [1-[[[2- (ciclohexilcarbonil) -fenil]-amino]-carbonil]-hidrazino]-acético con un ácido; en un disolvente orgánico; dando éster etílico de ácido (5-ciclohexil-2-oxo-1, 2-dihidro-benzo[e][1, 2, 4]triazepin40 3-il) -acético;

hacer reaccionar el éster etílico de ácido (5-ciclohexil-2-oxo-1, 2-dihidro-benzo[e][1, 2, 4]triazepin-3-il) -acético con 2cloro-1-ciclopentil-etanona; en presencia de una base orgánica o inorgánica; en un disolvente orgánico; en presencia de una fuente de yoduro; dando éster etílico de ácido [5-ciclohexil-1- (2-ciclopentil-2-oxo-etil) -2-oxo-1, 2-dihidrobenzo[e][1, 2, 4]triazepin-3-il]-acético;

hacer reaccionar el éster etílico de ácido [5-ciclohexil-1- (2-ciclopentil-2-oxo-etil) -2-oxo-1, 2-dihidrobenzo[e][1, 2, 4]triazepin-3-il]-acético con una base acuosa; dando ácido [5-ciclohexil-1- (2-ciclopentil-2-oxo-etil) -2-oxo1, 2-dihidro-benzo[e][1, 2, 4]triazepin-3-il]-acético;

hacer reaccionar el ácido de [5-ciclohexil-1- (2-ciclopentil-2-oxo-etil) -2-oxo-1, 2-dihidro-benzo[e][1, 2, 4]triazepin-3-il]acético con un agente de cloración; en un disolvente orgánico; dando cloruro de [5-ciclohexil-1- (2-ciclopentil-2-oxo50 etil) -2-oxo-1, 2-dihidro-benzo[e][1, 2, 4]triazepin-3-il]-acetilo;

hacer reaccionar el cloruro de [5-ciclohexil-1- (2-ciclopentil-2-oxo-etil) -2-oxo-1, 2-dihidro-benzo[e][1, 2, 4]triazepin-3-il]

acetilo con 3- (3-amino-fenil) -2H-[1, 2, 4]oxadiazol-5-ona; en presencia de una base orgánica; en un disolvente

25 orgánico aprótico; dando la 2-[5-ciclohexil-1- (2-ciclopentil-2-oxo-etil) -2-oxo-1, 2-dihidro-benzo[e][1, 2, 4]triazepin-3-il]

N-[3- (5-oxo-2, 5-dihidro-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -fenil]-acetamida, el compuesto de fórmula (Is) .

2. El procedimiento como en la reivindicación 1, en el que se hace reaccionar ácido [5-ciclohexil-1- (2-ciclopentil-2

oxo-etil) -2-oxo-1, 2-dihidro-benzo[e][1, 2, 4]triazepin-3-il]-acético con cloruro de tionilo in situ, en acetonitrilo.

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3. El procedimiento como en la reivindicación 2, en el que la 3- (3-amino-fenil) -2H-[1, 2, 4]oxadiazol-5-ona se hace

reaccionar como su sal de HCl correspondiente; en presencia de aproximadamente 2 equivalentes de DIPEA; en

acetonitrilo.

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