El uso del 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol o una sal del mismo para el tratamiento o prevención de trastorno del metabolismo de la glucosa en pacientes que padecen cirrosis hepática o de enfermedades neoplásicas tales como tumores

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un potenciador superior de la actividad de la proteína quinasa 5 C que contiene un derivado de éter de alquilo o una sal del mismo.

TÉCNICA ANTERIOR

En mamíferos, la proteína quinasa C (denominada en lo sucesivo en este documento "PKC") es una familia que consiste en 12 isoformas y se sabe que es una serina treonina quinasa que participa en la transducción de señal. Además de esto, se sabe que la PKC está implicada en la regulación de diversas 10 funciones celulares tales como transmisión sináptica, activación del flujo iónico, secreción, control del ciclo celular, diferenciación, multiplicación, tumorigénesis, metástasis y apoptosis. Se sabe que los compuestos que tienen efecto potenciador de la actividad PKC (denominados en lo sucesivo en este documento "potenciadores de la actividad PKC") tienen, por ejemplo, un efecto de mejora sobre trastornos del metabolismo de la glucosa en modelos animales de cirrosis hepática (DOCUMENTO NO PATENTE 1) y 15 un efecto antineoplásico (DOCUMENTO DE PATENTE 2). Los potenciadores de la actividad PKC generan interés como agentes terapéuticos contra diversas enfermedades, por ejemplo, enfermedades relacionadas con el metabolismo de la glucosa en pacientes que padecen cirrosis hepática y enfermedades neoplásicas tales como tumores.

Por ejemplo, se sabe que la leucina es un potenciador de la actividad PCK (DOCUMENTO NO 20 PATENTE 3). Los aminoácidos de cadena ramificada (leucina e isoleucina en particular), usados en terapia de sustitución de aminoácidos de cadena ramificada para pacientes que padecen cirrosis hepática, activan la PKC mediante la Pl3 quinasa, promueven la reabsorción de la glucosa por los músculos esqueléticos y también mejoran trastornos relacionados con el metabolismo de la glucosa en modelos de ratas con cirrosis hepática (DOCUMENTO NO PATENTE 1). 25

También se sabe, por ejemplo, que la briostatina y la gnidimacrina son potenciadores de la actividad PKC. La briostatina se une a la PKC (DOCUMENTO NO PATENTE 4), activa las isozimas de PKC in vitro (DOCUMENTO NO PATENTE 5), y muestra efecto anti-neoplásico (DOCUMENTO NO PATENTE 6).

Se ha informado que los derivados de éter de alquilo descritos en la presente solicitud tienen 30 actividad neuroprotectora, actividad neurorregeneradora y actividad promotora del crecimiento neurítico (documento de Patente 1). Sin embargo, hasta ahora no se sabía que estos potenciaban la actividad PKC.

DOCUMENTO DE PATENTE 1: WO 03/035647

DOCUMENTO NO PATENTE 1: Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol., 2005, Vol. 288, págs. 35 G1292-1300

DOCUMENTO NO PATENTE 2: Curr. Cancer Drug Targets, 2004, Vol. 4, págs. 125-146

DOCUMENTO NO PATENTE 3: Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, Vol. 299, Nº 5, págs. 693-696.

DOCUMENTO NO PATENTE 4: Biochem. Pharmacol., 1992, Vol. 43, Nº 9, págs. 2007-2014 40

DOCUMENTO NO PATENTE 5: Mol. Pharmacol., 1994, Vol. 46, Nº 2, págs. 374-379

DOCUMENTO NO PATENTE 6: Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., 2001, Vol. 142, págs. 1-96.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

PROBLEMAS QUE SOLUCIONA LA INVENCIÓN

Se necesita un potenciador superior de la actividad PKC que presente menos efectos 45 secundarios.

MEDIOS PARA SOLUCIONAR LOS PROBLEMAS

En comparación con la técnica anterior, los presentes inventores descubrieron que un derivado de éter de alquilo, el benzotiofeno definido en la reivindicación 1 y sus sales, muestran efectos que potencian la actividad PKC y son por lo tanto útiles como potenciadores de la actividad PKC, y consiguen 50 la presente invención.

La presente invención proporciona el compuesto definido en la reclamación para su uso en el tratamiento o prevención de trastornos relacionados con el metabolismo de la glucosa, en pacientes que padecen cirrosis hepática, o de enfermedades neoplásicas tales como tumores.

MEJOR MODO PARA REALIZAR LA INVENCIÓN

A continuación se describe con más detalle la presente invención. 5

A menos que se especifique otra cosa, los términos usados en la presente descripción tienen los significados que se proporcionan a continuación.

La sal del compuesto de la presente invención puede ser una sal comúnmente conocida de un grupo básico tal como un grupo amino o una sal de un grupo ácido tal como un grupo hidroxilo.

Los ejemplos de sales de grupos básicos incluyen sales de ácidos minerales tales como ácido 10 clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico; sales de ácidos orgánicos carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, acido aspártico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético; y sales de ácidos sulfónicos tales como ácido metano sulfónico, ácido benceno sulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido mesitileno sulfónico y ácido naftaleno sulfónico. 15

Los ejemplos de sales en grupos ácidos incluyen sales de metales alcalinos tales como sodio y potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; sales de amonio; sales de bases orgánicas que contienen nitrógeno, tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-β-fenetilamina, 1-efenamina y N,N'-dibenciletilenamina. 20

Entre las sales descritas anteriormente, se prefieren las sales farmacológicamente aceptables.

Cuando el derivado de éter de alquilo definido en la reivindicación 1 y sus sales tienen isómeros tales como isómeros ópticos, isómeros geométricos y tautómeros, la presente invención incluye todos estos isómeros. La invención también incluye hidratos, solvatos y todas las posibles formas cristalinas.

En esta invención se usa el compuesto 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol 25 (denominado en lo sucesivo en este documento "T-817") o una sal del mismo, siendo la sal del ácido maleico de T-817 (denominada en lo sucesivo en este documento "T-817MA") la más preferible.

El derivado de éter de alquilo definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo, tiene efecto que potencia la actividad PKC y los fármacos que contienen este derivado de éter de alquilo, o una sal del mismo, son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades en las que la potenciación de la 30 actividad PKC es eficaz.

El derivado de éter de alquilo, o una sal del mismo, usado en la presente invención puede prepararse mediante un método públicamente conocido, una combinación adecuada de los métodos conocidos o mediante el método descrito en el DOCUMENTO DE PANTENTE 1.

El derivado de éter de alquilo, o una sal del mismo, usado en la presente invención puede 35 fabricarse en un producto farmacológico, tal como un fármaco oral (comprimido, cápsula, polvo, gránulo, gránulo fino, píldora, suspensión, emulsión, solución, jarabe, etc.), inyecciones, colirios y similares, preparando compuestos de diversas actividades farmacológicas tales como excipientes, aglutinantes, disgregantes, inhibidores de la disgregación, anti-aglomerantes y anti-adhesivos, lubricantes, vehículos de absorción/adsorción, disolventes, agentes formadores de volumen, agentes isotónicos, solubilizantes, 40 emulsificantes, agentes de suspensión, espesantes, agentes de revestimiento, potenciadores de la absorción, promotores de la gelatinización/coagulación, estabilizantes lumínicos, conservantes, desecantes, estabilizantes de emulsión/suspensión/dispersión, agentes anti-colorantes, desoxidantes/antioxidantes, agentes saporíferos, agentes colorantes, agentes espumantes, agentes antiespumantes, agentes calmantes, agentes anti-estáticos, y agentes tamponantes/ reguladores del pH. 45

Los productos farmacológicos mencionados anteriormente se preparan mediante métodos habituales.

Los productos farmacológicos orales sólidos tales como comprimidos, polvos y gránulos, pueden prepararse por métodos convencionales añadiendo aditivos farmacológicos para productos farmacológicos sólidos, por ejemplo, excipientes tales como lactosa,...

1. El uso del 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol o una sal del mismo para el tratamiento o prevención de trastorno del metabolismo de la glucosa en pacientes que padecen cirrosis hepática o de enfermedades neoplásicas tales como tumores