Derivado de óxido de benzotiofeno y sus sales.

Un derivado de óxido de benzotiofeno representado por la siguiente fórmula general o una sal del mismo:

**Fórmula**

en donde, R1 y R2 son iguales o diferentes y representan uno o más grupos seleccionados entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquenilo, alqueniloxi, amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbamoílo o un grupo heterocíclico que pueden estar sustituidos, un grupo amino, hidroxilo o carboxilo que pueden estar protegidos, un grupo nitro y un grupo oxo; R3 representa un grupo alquilamino que puede estar sustituido, un grupo amino o hidroxilo que pueden estar protegidos; y m y n son iguales o diferentes y representan cada uno un número entero de 1 a 6;

en donde,

un sustituyente para el grupo alquilo, el grupo arilo, el grupo aralquilo, el grupo alcoxi, el grupo ariloxi, grupo alquiltio, el grupo ariltio, el grupo alquenilo, el grupo alqueniloxi, el grupo amino, el grupo alquilsulfonilo, el grupo arilsulfonilo, el grupo carbamoílo y el grupo heterocíclico en R1 y R2 y un sustituyente para el grupo alquilamino en R3 son un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, un grupo ariloxi, un grupo alquil(C1-C6)tio, un grupo ariltio, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo alquilamino, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo carboxilo que puede estar protegido, un grupo acilo y un grupo heterocíclico;

grupos protectores de amino son un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo ariltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo trimetilsililo, un trietilsililo grupo y un grupo tributilsililo;

los grupos protectores de hidroxilo son un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo oxicarbonilo heterocíclico, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno, un grupo heterocíclico que contiene azufre, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo y un grupo tributilsililo; y

los grupos protectores de carboxilo son un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo acilalquilo, un grupo ariltioalquilo, un grupo arilsulfonilalquilo, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno, un grupo alquilsililalquilo, un grupo aciloxialquilo, un grupo alquilo heterocíclico que contiene nitrógeno, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo alquiltioalquilo, un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo y un grupo tributilsililo.

Derivado de óxido de benzotiofeno y sus sales Campo técnico La presente invención se refiere a un derivado de óxido de benzotiofeno o una sal del mismo que es útil como profármaco de un agente terapéutico para las enfermedades nerviosas centrales y periféricas.

Técnica anterior

En el estudio de un agente terapéutico, se han descubierto muchos fármacos mediante un método que utiliza un modelo in vitro. Sin embargo, algunos medicamentos tienen una biodisponibilidad baja y tienen utilidad terapéutica limitada. Con el fin de evitar estos problemas, se han conocido medios de modificación química de un compuesto para formar un profármaco.

Un derivado de benzotiofeno, que es tipificado por el 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) -3-azetidinol, tiene una actividad neuroprotectora, una actividad promotora de la regeneración del nervio y una actividad promotora del desarrollo de las neuritas y es un compuesto útil como agente terapéutico para las enfermedades nerviosas centrales y periféricas (Documento de Patente 1) . El Documento de Patente 2 se refiere a un potenciador de la proteína quinasa C que contiene un derivado benzotiofenalquiléter o una sal del mismo. El Documento de Patente 3 se refiere a un inductor de la neurogénesis y el agente terapéutico para trastornos mentales que contiene un derivado de benzotiofenalquiléter. Sin embargo, el derivado de óxido de benzotiofeno descrito en la presente solicitud nunca antes se había conocido.

Referencia a las técnicas anteriores Documento de patente DOCUMENTO DE PATENTE 1: Folleto de la Publicación Internacional Núm. WO 03/035647 DOCUMENTO DE PATENTE 2: EP 2 048 145 A1 DOCUMENTO DE PATENTE 3: EP 2 011 796 A1

Resumen de la invención Problemas a resolver por la invención Se ha deseado intensamente un compuesto que tenga una actividad neuroprotectora, una actividad promotora de la regeneración del nervio y una actividad promotora del desarrollo de neuritas y sea útil como agente terapéutico para enfermedades centrales y nerviosas.

Medios para resolver los problemas Bajo estas circunstancias, los autores de la presente invención han encontrado que un derivado de óxido de 45 benzotiofeno representado por la siguiente fórmula general [1] o una sal del mismo se convierte en un derivado de benzotiofeno representado por la siguiente fórmula general [2] o una sal del mismo en el organismo vivo y es útil como profármaco de un derivado de benzotiofeno correspondiente o una sal del mismo:

[Fórmula 1]

en donde, R1 yR2 son iguales o diferentes y representan uno o más grupos seleccionados entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquenilo, alqueniloxi, amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbamoílo o heterocíclico que pueden estar sustituidos, un grupo 55 amino, hidroxilo o carboxilo que pueden estar protegidos, un grupo nitro y un grupo oxo; R3 representa un grupo alquilamino que puede estar sustituido, un grupo amino o hidroxilo que pueden estar protegidos; y m y n son iguales o diferentes y representan cada uno un número entero de 1 a 6;

[Fórmula 2]

en donde, R1, R2, R3, M y n tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente.

Adicionalmente, los autores de la presente invención han encontrado que mediante la administración de un derivado de óxido de benzotiofeno o una sal del mismo, la concentración de un derivado de benzotiofeno correspondiente o una sal del mismo en la sangre no se incrementa rápidamente y se mantiene a una alta concentración durante un largo periodo de tiempo y han completado la presente invención.

Ventajas de la invención Un derivado de óxido de benzotiofeno representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo es útil como profármaco de un derivado de benzotiofeno correspondiente o una sal del mismo. Adicionalmente, un derivado de óxido de benzotiofeno representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo es útil como una sustancia fármaco de una preparación de acción prolongada de un derivado de benzotiofeno correspondiente o una sal del mismo.

Breve descripción de los dibujos La Fig. 1 es un gráfico que muestra la concentración de un compuesto A en el plasma después de la administración de un maleato del compuesto A y un maleato de óxido del compuesto A; y La Fig. 2 es un gráfico que muestra la concentración de un compuesto A en el cerebro después de la administración de un maleato del compuesto A y un maleato de óxido del compuesto A.

Descripción de las realizaciones La presente invención se describirá en detalle a continuación.

En esta descripción, a menos que se especifique lo contrario, cada término tiene el siguiente significado.

El término "un compuesto A" significa "1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) azetidin-3-ol".

El término "un óxido del compuesto A" significa "S-óxido de 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) azetidin-3-ol".

El término "un átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; el término "un grupo alquilo" significa un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo; el término "un grupo alquilo inferior", significa un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo y

hexilo; el término "un grupo alquenilo" significa un grupo alquenilo C2-C12 tal como vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo; el término "un grupo alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo C2-C6 tal como vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo; el término "un grupo acilalquilo" significa, por ejemplo, un grupo tal como acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo, p-metoxibenzoilmetilo y 1benzoiletilo; el término "un grupo aciloxialquilo" significa, por ejemplo, un grupo tal como acetoximetilo,

propioniloximetilo y pivaloiloximetilo; el término "un grupo ariltioalquilo" significa, por ejemplo, un grupo tal como fenilsulfenilmetilo y 2- (p-nitrofenilsulfenil) etilo; el término "un grupo arilsulfonilalquilo" significa, por ejemplo, un grupo como p-toluenosulfoniletilo; el término "un grupos alquilo heterocíclico que contienen nitrógeno" significa, por ejemplo, un grupo como ftalimidometilo y succinimidometilo; el término "un grupo cicloalquilo" significa, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C3-C8 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; el término "un grupo 50 alquiltioalquilo" significa, por ejemplo, un grupo alquil (C1-C6) tioalquilo C1-C6 tal como metiltiometilo, etiltiometilo y propiltiometilo; el término "un grupo alcoxialquilo" significa, por ejemplo, un grupo alquil (C1-C6) oxialquilo C1-C6 tal como metoximetilo y 1-etoxietilo; y el término "un grupo aralquiloxialquilo" significa, por ejemplo, un grupo aralquil (C1-C6) oxialquilo C1-C6 tal como benciloximetilo y fenetiloximetilo.

El término "grupo alcoxi" significa un grupo alquiloxi C1-C12 lineal o ramificado tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi y octiloxi; el término "grupo alcoxi inferior" significa un grupo alquiloxi C1-C6 lineal o ramificado tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi; y el término "grupo alqueniloxi" significa un grupo alquenil (C2-C12) oxi, tal como

viniloxi, propeniloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi, hepteniloxi y octeniloxi.

El término "grupo alquiltio" significa un grupo alquil (C1-C12) tio tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio y octiltio; y el término "grupo alquiltio inferior" significa un grupo alquil (C1-C12) tio tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, pentiltio y hexiltio.

El término "grupo arilo" significa un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo indanilo y un grupo indenilo; la expresión "grupo ariloxi" significa un grupo feniloxi, un grupo naftiloxi, un grupo indaniloxi y un grupo indeniloxi; el término "grupo aralquilo" significa un grupo aralquilo C1-C6 tal como bencilo, difenilmetilo, tritilo y fenetilo; y el término "grupo ariltio" significa un grupo feniltio, un grupo naftiltio, un grupo indaniltio y un grupo indeniltio.

El término "grupo acilo" significa un grupo alcanoilo C2-C12 tal como un grupo formilo, acetilo, isovalerilo, propionilo y pivaloílo, un grupo aralquilcarbonilo tal como bencilcarbonilo y un grupo aroilo... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de óxido de benzotiofeno representado por la siguiente fórmula general o una sal del mismo:

[Fórmula 1]

en donde, R1 yR2 son iguales o diferentes y representan uno o más grupos seleccionados entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquenilo, alqueniloxi, amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbamoílo o un grupo heterocíclico que pueden estar sustituidos, un grupo amino, hidroxilo o carboxilo que pueden estar protegidos, un grupo nitro y un grupo oxo; R3 representa un grupo alquilamino que puede estar sustituido, un grupo amino o hidroxilo que pueden estar protegidos; y m y n son iguales o diferentes y representan cada uno un número entero de 1 a 6;

en donde, un sustituyente para el grupo alquilo, el grupo arilo, el grupo aralquilo, el grupo alcoxi, el grupo ariloxi, grupo alquiltio, el grupo ariltio, el grupo alquenilo, el grupo alqueniloxi, el grupo amino, el grupo alquilsulfonilo, el grupo arilsulfonilo, el grupo carbamoílo y el grupo heterocíclico en R1 yR2 y un sustituyente para el grupo alquilamino en R3 son un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, un grupo ariloxi, un grupo alquil (C1-C6) tio, un grupo ariltio, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquil (C1-C6) sulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo alquilamino, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo carboxilo que puede estar protegido, un grupo acilo y un grupo heterocíclico; grupos protectores de amino son un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo ariltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo trimetilsililo, un trietilsililo grupo y un grupo tributilsililo; los grupos protectores de hidroxilo son un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo oxicarbonilo heterocíclico, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno, un grupo heterocíclico que contiene azufre, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo y un grupo tributilsililo; y los grupos protectores de carboxilo son un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo acilalquilo, un grupo ariltioalquilo, un grupo arilsulfonilalquilo, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno, un grupo alquilsililalquilo, un grupo aciloxialquilo, un grupo alquilo heterocíclico que contiene nitrógeno, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo alquiltioalquilo, un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo y un grupo tributilsililo.

2. El derivado de óxido de benzotiofeno o una sal del mismo según la reivindicación 1, en donde R1 es un átomo de hidrógeno; y R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi.

3. El derivado de óxido de benzotiofeno o una sal del mismo de acuerdo con reivindicación 1 o 2, en donde m es 2; y n es 2 o 3.

4. El derivado de óxido de benzotiofeno o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1

a 3, en donde R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un grupo hidroxilo; y n es 3. 45

5. S-oxido de 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) azetidin-3-ol o una sal del mismo.

6. Una composición farmacéutica que contiene el derivado de óxido de benzotiofeno o una sal del mismo de acuerdo

con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 50