Inductor de la neurogénesis o agente terapéutico para la neuropatía que comprende un derivado de éter alquílico o una sal del mismo.

Un inductor de la neurogénesis para uso en el tratamiento o la prevención de la lesión de la médula espinal,

caracterizado por que el inductor de la neurogénesis contiene un derivado de éter alquílico de benzotiofeno representado por la fórmula general:

[donde R1 y R2, que son idénticos o diferentes, representan uno o más grupos seleccionados entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltío, ariltío, alquenilo, alqueniloxi, amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbamoílo o heterocíclico eventualmente substituido, un grupo amino, hidroxilo o carboxilo eventualmente protegido, un grupo nitro y un grupo oxo;

R3 representa un grupo alquilamino eventualmente substituido o un grupo amino o hidroxilo eventualmente protegido; y

m y n, que son idénticos o diferentes, representan un número entero de 1 a 6], o una sal del mismo.

Inductor de la neurogénesis o agente terapéutico para la neuropatía que comprende un derivado de éter alquílico o una sal del mismo 5

Campo técnico La presente invención se relaciona con un excelente inductor de la neurogénesis y agente terapéutico para trastornos mentales que contiene un derivado de éter alquílico o una sal del mismo.

Técnica anterior Como trastornos mentales, se conocen la esquizofrenia, el trastorno emocional bipolar, el trastorno depresivo recurrente, el trastorno de ansiedad fóbica y similares (Documento no de patente 1) . Actualmente, se utilizan clínicamente fármacos antipsicóticos, fármacos antidepresivos, fármacos ansiolíticos y similares para tratar estos trastornos mentales. Se necesita, sin embargo, un fármaco con mayor eficacia y menos reacciones adversas.

Por ejemplo, muchos de los fármacos antipsicóticos son bloqueadores de los receptores de dopamina y pueden inducir síntomas extrapiramidales. Además, el efecto de estos fármacos para mejorar síntomas negativos es insuficiente. Se sabe con respecto a los fármacos antidepresivos que se necesitan aproximadamente varias semanas para que manifiesten su efecto terapéutico, que algunos pacientes son resistentes a la terapia con ellos y que el índice de remisión tras la terapia con los mismos es del 50% o inferior. Se sabe que muchos fármacos antidepresivos son adictivos y tienen efectos adversos, tales como somnolencia.

Por otro lado, se ha informado de un menor volumen cerebral local en diversas condiciones patológicas, tales como depresión, esquizofrenia y trastorno del estado de ánimo. Se piensa que un número menor de neuronas cerebrales observado en trastornos mentales está estrechamente asociado a estas condiciones patológicas de estas enfermedades (Documentos no de patente 2-5) .

Recientemente, se ha revelado que las neuronas se generan por proliferación y diferenciación de las células madre neurales y células progenitoras neurales existentes en el cerebro adulto (Documento no de patente 6) , y se indica la posibilidad de que la activación y la diferenciación de las células madre neurales y/o células progenitoras neurales endógenas reconstruyan el tejido y la función nerviosa que se encuentran reducidos en diversos trastornos.

Además, en base al hecho de que los fármacos antidepresivos, los fármacos antipsicóticos y similares realmente exhiben un efecto inductor de la neurogénesis, se indica que centrarse en el efecto inductor de la neurogénesis llevará al desarrollo de agentes terapéuticos para trastornos mentales más efectivos (Documentos no de patente 7 y 8) .

Se considera que los compuestos que inducen la proliferación y la diferenciación de las células madre neurales y/o de las células progenitoras neurales son útiles como agentes terapéuticos para trastornos mentales debido a su efecto de reconstrucción del tejido y la función nerviosa que se encuentran reducidos en diversos trastornos (Documento de patente 2) .

Hasta la fecha, se ha informado de que los derivados de éteres alquílicos tienen efectos de neuroprotección, regeneración nerviosa y promoción del crecimiento de las neuritas (Documento de patente 1) . Sin embargo, no se conoce en absoluto su efecto de inducción de la neurogénesis.

Documento de patente 1: WO 03/035647 folleto 50 Documento de patente 2: EE.UU. 6.294.346 memoria descriptiva Documento no de patente 1: Michio Tohru, Yoshibumi Nakane, Minoru Komiyama, Yuuji Okazaki, Yoshirou Ohkubo, "ICD-10 Seishin oyobi koudou no syougai-Rinshou kijutu to sindan gaidorain-Shinteiban (guías ICD10 de descripción clínica y diagnóstico de trastornos mentales y conductuales -una edición recientemente revisada) ", Igaku-Shoin, Nov. 2005, pp. 23-49

Documento no de patente 2: Br. J. Psychiatr y ., 1988, 172: pp. 527-532 Documento no de patente 3: Biol. Psychiatr y ., 1993, 33 (4) : pp. 236-246 Documento no de patente 4: Biol. Psychiatr y ., 1996, 40 (11) : pp. 1091-1099 Documento no de patente 5: Brain, 2002, 125: pp. 1428-1449 Documento no de patente 6: Nat. Med., 1998, 11: pp. 1313-1317

Documento no de patente 7: Science, 2003, 301: pp. 805-809 Documento no de patente 8: J. Neurosci. Res., 2002, 69 (1) : pp. 72-79 EE.UU. 2002/0042411 divulga derivados de benzotiofeno para tratar la esquizofrenia.

Divulgación de la invención Se necesita un compuesto que exhiba un efecto inductor de la neurogénesis y que sea útil como inductor de la neurogénesis y agente terapéutico para trastornos mentales.

En tales circunstancias, los presentes inventores han visto que un derivado de éter alquílico de benzotiofeno representado por la fórmula general [1]:

** (Ver fórmula) **

[donde R1 y R2, que son idénticos o diferentes, representan uno o más grupos seleccionados entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltío, ariltío, alquenilo, alqueniloxi, amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbamoílo o heterocíclico eventualmente substituido, un grupo amino, hidroxilo o carboxilo eventualmente protegido, un grupo nitro y un grupo oxo; R3 representa un grupo alquilamino eventualmente substituido o un grupo amino o hidroxilo eventualmente protegido; y m y n, que son idénticos o diferentes, representan un número entero de 1 a 6], o una sal del mismo, tiene un efecto inductor de la neurogénesis y es, por lo tanto, útil como inductor de la neurogénesis y como agente terapéutico para trastornos mentales, y han completado la presente invención.

El derivado de éter alquílico representado por la fórmula general [1] o su sal de la presente invención exhibe un efecto inductor de la neurogénesis y es útil como inductor de la neurogénesis y como agente terapéutico para trastornos mentales.

Mejor modo de realización de la invención A continuación, se ilustrará ahora con detalle la presente invención.

Cada término en esta memoria descriptiva tiene los siguientes significados, a menos que se indique algo diferente.

Un átomo de halógeno significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; un grupo alquilo significa un grupo alquilo C1-12 de cadena lineal o ramificada, tal como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo; un grupo alquilo inferior significa un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, tal como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo y hexilo; un grupo alquenilo significa un grupo alquenilo C2-12, tal como vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo; un grupo alquenilo inferior significa un grupo alquenilo C2-6, tal como vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo; un grupo acilalquilo significa, por ejemplo, un grupo tal como acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo, p-metoxibenzoilmetilo y 1-benzoiletilo; un grupo aciloxialquilo significa, por ejemplo, un grupo tal como acetoximetilo, propioniloximetilo y pivaloiloximetilo; un grupo ariltioalquilo significa, por ejemplo, un grupo tal como fenilsulfenilmetilo y 2- (p-nitrofenilsulfenil) etilo; un grupo arilsulfonilalquilo significa, por ejemplo, un grupo tal como p-toluensulfoniletilo; un grupo alquilo heterocíclico que contiene nitrógeno significa, por ejemplo, un grupo tal como ftalimidometilo y succinimidometilo; un grupo cicloalquilo significa, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C3-8, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; un grupo alquiltioalquilo significa, por ejemplo, un grupo alquiltío C1-6-alquilo C1-6, tal como metiltiometilo, etiltiometilo y propiltiometilo; un grupo alcoxialquilo significa, por ejemplo, un grupo alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, tal como metoximetilo y 1-etoxietilo; un grupo aralquiloxialquilo significa, por ejemplo, un grupo ar-alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, tal como benciloximetilo y fenetiloximetilo.

Un grupo alcoxi significa un grupo alquiloxi C1-12 de cadena lineal o ramificada, tal como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi y octiloxi; un grupo alcoxi inferior significa un grupo alquiloxi C1-6 de cadena lineal o ramificada, tal como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi; un grupo alqueniloxi significa un grupo alqueniloxi C2-12, tal como grupos viniloxi, propeniloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi, hepteniloxi y octeniloxi.

Un grupo alquiltío significa un grupo alquiltío C1-12, tal como metiltío, etiltío, propiltío, isopropiltío, butiltío, isobutiltío, terc-butiltío, pentiltío, hexiltío, heptiltío y octiltío; un grupo alquiltío... [Seguir leyendo]

1. Un inductor de la neurogénesis para uso en el tratamiento o la prevención de la lesión de la médula espinal, caracterizado por que el inductor de la neurogénesis contiene un derivado de éter alquílico de benzotiofeno representado por la fórmula general:

** (Ver fórmula) **

[donde R1 y R2, que son idénticos o diferentes, representan uno o más grupos seleccionados entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltío, ariltío, alquenilo, alqueniloxi, amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbamoílo o heterocíclico eventualmente substituido, un grupo amino, hidroxilo o carboxilo eventualmente protegido, un grupo nitro y un grupo oxo; R3 representa un grupo alquilamino eventualmente substituido o un grupo amino o hidroxilo eventualmente protegido; y m y n, que son idénticos o diferentes, representan un número entero de 1 a 6], o una sal del mismo.

2. El inductor de la neurogénesis según la reivindicación 1, caracterizado por que contiene el derivado de éter alquílico de benzotiofeno o su sal donde R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi.

3. El inductor de la neurogénesis según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que contiene el derivado de éter alquílico de benzotiofeno o su sal donde m es 2 y n es 2 ó 3.

4. El inductor de la neurogénesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que contiene el

derivado de éter alquílico de benzotiofeno o su sal donde R2 es un átomo de hidrógeno, R3 es un grupo hidroxilo y n es 3.

5. El inductor de la neurogénesis según la reivindicación 1, caracterizado por que el derivado de éter alquílico de benzotiofeno es 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) azetidin-3-ol. 30

6. Un agente terapéutico para trastornos mentales para uso en el tratamiento o la prevención de la esquizofrenia y sus enfermedades relacionadas, de trastornos del estado de ánimo o de trastornos neuróticos, caracterizado por que el agente terapéutico contiene un derivado de éter alquílico de benzotiofeno representado por la fórmula general:

** (Ver fórmula) **

[donde R1 y R2, que son idénticos o diferentes, representan uno o más grupos seleccionados entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltío, ariltío, alquenilo, alqueniloxi, amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbamoílo o heterocíclico eventualmente substituido, un grupo amino, hidroxilo o carboxilo eventualmente protegido, un grupo nitro y un grupo oxo; R3 representa un grupo alquilamino eventualmente substituido o un grupo amino o hidroxilo eventualmente protegido; y m y n, que son idénticos o diferentes, representan un número entero de 1 a 6], o una sal del mismo.

7. El agente terapéutico para trastornos mentales según la reivindicación 6, caracterizado por que contiene el derivado de éter alquílico de benzotiofeno o su sal donde R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi.

8. El agente terapéutico para trastornos mentales según la reivindicación 6 ó 7, caracterizado por que contiene el derivado de éter alquílico de benzotiofeno o su sal donde m es 2 y n es 2 ó 3.

9. El agente terapéutico para trastornos mentales según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado por que contiene el derivado de éter alquílico de benzotiofeno o su sal donde R2 es un átomo de hidrógeno, R3 es un grupo hidroxilo y n es 3.

10. El agente terapéutico para trastornos mentales según la reivindicación 6, caracterizado por que el derivado de éter alquílico de benzotiofeno es 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) azetidin-3-ol.