Derivado de naftiridina monohidrato y método para producir el mismo.

1-(2-(4-((2,3-dihidro (1,4) dioxino (2,3-c) piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2-(1H)-onamonohidrato.

Derivado de naftiridina monohidrato y método para producir el mismo La presente invención se refiere a un novedoso derivado de naftiridina monohidrato y a un método para producir el mismo En la práctica médica se ha utilizado una amplia variedad de antibióticos y de agentes antibacterianos sintéticos para el tratamiento de enfermedades infecciosas. Sin embargo, han emergido recientemente bacterias resistentes tales como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) , Enterococcus resistente a vancomicina (VRE) y Sptreptococcus pneumoniae resistente a penicilina (PRSP) . El tratamiento de pacientes infectados con dicho organismo resistente ha sido una preocupación fundamental. Además, han emergido organismos multirresistentes que han adquirido resistencia a múltiples fármacos. Las enfermedades infecciosas producidas por organismos multirresistentes han sido un problema principal a nivel mundial como enfermedades intratables.

Se ha deseado muy intensamente la aparición de agentes antimicrobianos que sean eficaces frente a estos organismos resistentes, y, por ejemplo, se da a conocer en el documento WO 99/07682 (DOCUMENTO DE PATENTE 1) un compuesto de quinolona considerado como eficaz frente a MRSA. Además, los compuestos dados a conocer en el documento WO 2004/002490 (DOCUMENTO DE PATENTE 2) y el documento WO 2004/002992

(DOCUMENTO de PATENTE 3) se conocen como compuestos que tienen mecanismos de acción diferentes de aquellos de los fármacos existentes. El documento WO 2006/134378 da a conocer compuestos adicionales para el tratamiento de infecciones bacterianas resistentes a multifármacos.

DOCUMENTO DE PATENTE 1: Folleto de Publicación de Patente Internacional Nº WO 99/07682

DOCUMENTO DE PATENTE 2: Folleto de Publicación de Patente Internacional Nº WO 2004/002490 DOCUMENTO DE PATENTE 2: Folleto de Publicación de Patente Internacional Nº WO 2004/002992

Divulgación de la invención

Problemas que se van a resolver con la invención Existe demanda para el desarrollo de un fármaco que tenga una seguridad alta y fuertes actividades antibacterianas frente a bacterias gram positivas, bacterias gram negativas y bacterias resistentes. Además, se han esperado con gran expectación un método útil para producir este fármaco y un intermedio de producción útil.

Medios para resolver los problemas En tales circunstancias, los presentes inventores han llevado a cabo extensos estudios y han encontrado que 1- (2-4 ( (2, 3-dihidro (1, 4) dioxino (2, 3-c) piridin-7-ilmetil) amino) piperidin-1-il) etil) -7-fluoro-1, 5-naftiridin-2 (1H) -ona monohidrato (1) tiene una fuerte actividad antibacteriana y una elevada seguridad, (2) no presenta delicuescencia o higroscopicidad, (3) es fácil de manipular, (4) se produce utilizando un disolvente que es seguro para el cuerpo humano, (5) se produce en condiciones de poca carga ambiental, y (6) se puede producir en masa. Además, los inventores han encontrado que 1- (2- (4- ( (2, 3-dihidro (1, 4) dioxino (2, 3-c) piridin-7-ilmetil) amino) piperidin-1il) etil) -7-fluoro-1, 5-naftiridin-2 (1H) -ona monohidrato se puede producir con facilidad haciendo reaccionar

(1) un derivado de naftiridina representado por la fórmula [7]

[Fórmula 7]

y producido haciendo reaccionar un derivado de piridina representado por la fórmula [1]

[Fórmula 1]

con un éster de ácido acrílico para dar un derivado de ácido acrílico representado por la fórmula general [2]

Fórmula [2]

donde R1 representa un grupo alquilo reduciendo/ciclando a continuación el derivado de ácido acrílico obtenido para dar un derivado de dihidronaftiridina representado por la fórmula [3]

[Fórmula 3]

haciendo reaccionar a continuación el derivado de dihidronaftiridina obtenido con un compuesto representado por la fórmula general [4]

[Fórmula 4]

donde L1 representa un grupo saliente; Y representa un grupo carbonilo protegido, para dar un derivado de

[Fórmula 5]

donde Y es tal como se ha definido anteriormente oxidando a continuación el derivado de dihidronaftiridina obtenido para dar un derivado de naftiridina representado por la fórmula general [6]

[Fórmula 6]

donde Y es tal como se ha definido anteriormente desprotegiendo a continuación el derivado de naftiridina obtenido con (2) un derivado de piperidina representado por la fórmula general [17]

[Fórmula 17]

donde R4 representa un grupo protector de imido y se produce haciendo reaccionar un derivado de ácido kójico representado por la fórmula general [8]

[Fórmula 9]

representado por la fórmula general [10]

[Fórmula 10]

por la fórmula general [11]

[Fórmula 11]

donde X es tal como se ha definido anteriormente, a continuación, haciendo reaccionar el derivado de ácido kójico obtenido con amoniaco para dar un derivado de piridina representado por la fórmula [12]

[Fórmula 12]

oxidando a continuación el derivado de piridina obtenido para dar un derivado de piridina representado por la fórmula [13]

[Fórmula 13]

haciendo reaccionar a continuación el derivado de piridina obtenido con un derivado de piperidina representado por la fórmula general [14]

[Fórmula 14]

donde R3 representa un grupo protector de imino para dar un derivado de piperidina representado por la fórmula general [15]

[Fórmula 15]

protegiendo a continuación el grupo imino para dar un derivado de piperidina representado por la fórmula general [16]

[Fórmula 16]

[Fórmula 18]

y a continuación desprotegiendo el derivado de naftiridina obtenido. Los inventores han descubierto además que un derivado de ácido kójico representado por la fórmula general [19]

[Fórmula 19]

es un intermedio de producción importante.

Ventajas de la invención 1- (2- (4- ( (2, 3-dihidro (1, 4) dioxino (2, 3-c) piridin-7-ilmetil) amino) piperidin-1-il) etil) -7-fluoro-1, 5-naftiridin-2 (1H) -ona monohidrato de la presente invención (1) tiene una fuerte actividad antibacteriana y una elevada seguridad, (2) no presenta delicuesciencia o higroscopicidad, (3) es fácil de manipular, (4) se produce utilizando un disolvente que es seguro para el cuerpo humano, (5) se produce en condiciones con una baja carga ambiental y (6) se puede producir en masa, y es por tanto útil como un compuesto farmacéutico a granel. El método de producción de la presente invención tiene características tales como (1) alto rendimiento, (2) no se requiere cromatografía en columna de gel de sílice, (3) por consiguiente se genera poco producto residual y (4) y no se utilizan reactivos tóxicos o inestables, y es por tanto útil para producir 1- (2- (4- ( (2, 3-dihidro (1, 4) dioxino (2, 3c) piridin-7-ilmetil) amino) piperidin-1-il) etil) -7-fluoro-1, 5-naftiridin-2 (1H) -ona monohidrato. Además, el derivado de ácido kójico representado por la fórmula general [19]

[Fórmula 19]

donde R2a y X son tal como se ha definido anteriormente es un intermedio de producción útil.

Mejor modo de llevar a cabo la invención A partir de ahora en el presente documento se describirá la presente invención en detalle. En la presente memoria descriptiva, a no ser que se especifique otra cosa, un átomo de halógeno se refiere a, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. Un grupo alquilo se refiere,

por ejemplo a un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o de cadena ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y pentilo. Un grupo aralquilo se refiere a, por ejemplo, un grupo aralquilo C1-6 tal como bencilo, difenilmetilo, tritilo, fenetilo y naftilmetilo. Un grupo alcoxialquilo se refiere a, por ejemplo, un grupo alquiloxi C1-6 alquilo C1-6 tal como metoximetilo y 1-etoxietilo. Un grupo aralquiloxialquilo se refiere a, por ejemplo, un grupo aralquiloxi C1-6 alquilo C1-6 tal como benciloximetilo y fenetiloximetilo. Un grupo alquilsulfonilo se refiere, por ejemplo a un grupo alquil C1-6 sulfonilo tal como metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, y etinilsulfonilo. Un grupo arilsulfonilo se refiere a, por ejemplo, un grupo tal como bencenosulfonilo, y toluenosulfonilo. Un grupo alquilsulfoniloxi se refiere a, por ejemplo, un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 tal como metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi y etilsulfoniloxi. Un grupo arilsulfoniloxi se refiere a, por ejemplo, un grupo tal como bencenosulfoniloxi y toluensulfoniloxi.

Un grupo acilo se refiere a, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo alcanoílo C2-6 de cadena lineal o de cadena ramificada, tal como acetilo, propionilo,... [Seguir leyendo]

1. 1- (2- (4- ( (2, 3-dihidro (1, 4) dioxino (2, 3-c) piridin-7-ilmetil) amino) piperidin-1-il) etil) -7-fluoro-1, 5-naftiridin-2- (1H) -ona monohidrato. 5

2. Un método para producir el 1- (2- (4- ( (2, 3-dihidro (1, 4) dioxino (2, 3-c) piridin-7-ilmetil) amino) piperidin-1-il) etil) -7-fluoro-1, 5-naftiridin-2 (1H) -ona monohidrato representado por la fórmula

[Fórmula 20]

caracterizado por hacer reaccionar

(1) un derivado de naftiridina representado por la fórmula

[Fórmula 7]

y producido haciendo reaccionar un derivado de piridina representado por la fórmula

[Fórmula 1]

con un éster de ácido acrílico para dar un derivado de ácido acrílico representado por la fórmula general

[Fórmula 2]

[Fórmula 3]

a continuación haciendo reaccionar el derivado de dihidronaftiridina obtenido con un compuesto representado por la fórmula general

[Fórmula 4]

donde L1 representa un grupo; Y representa un grupo carbonilo protegido, para dar un derivado de dihidronaftiridina representado por la fórmula general

[Fórmula 5]

donde Y es tal como se ha definido anteriormente. a continuación oxidando el derivado de dihidronaftiridina obtenido para dar un derivado de naftiridina representado por la fórmula general

[Fórmula 6]

donde Y es tal como se ha definido anteriormente, y a continuación desprotegiendo el derivado de naftiridina obtenido con (2) un derivado de piperidina representado por la fórmula general

[Fórmula 17]

[Fórmula 8]

donde R2 representa un grupo protector de hidroxilo, con un compuesto representado por la fórmula general

[Fórmula 9]

donde L2 representa un grupo saliente, X representa un grupo saliente, para dar un derivado de ácido kójico representado por la fórmula general

[Fórmula 10]

[Fórmula 11]

donde X es tal como se ha definido anteriormente a continuación, haciendo reaccionar el derivado de ácido kójico con amoníaco para dar un derivado de piridina representado por la fórmula

[Fórmula 12]

a continuación oxidando el derivado de piridina obtenido para dar un derivado de piridina representado por la 35 fórmula

[Fórmula 13]

a continuación haciendo reaccionar el derivado de piridina con un derivado de piperidina representado por la fórmula general

[Fórmula 14]

[Fórmula 15]

[Fórmula 16]

donde R4 es tal como se ha definido anteriormente, R3 es tal como se ha definido anteriormente, y a continuación desprotegiendo el derivado de piperidina obtenido para dar

(3) un derivado de naftiridina representado por la fórmula general

[Fórmula 18]

y a continuación desprotegiendo el derivado de naftiridina obtenido 30

3. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 2, donde R3 es un grupo aralquilo, R4 es un grupo acilo o un grupo alcoxicarbonilo 4. Un agente antibacteriano que contiene 1- (2- (4- ( (2, 3-dihidroxi (1, 4) dioxino (2, 3-c) piridin-7-ilmetil) amino) piperidin35 1-il) etil) -7-fluoro-1, 5-naftiridin-2 (1H) -ona monohidrato.