Composición oral que comprende ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidroxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico o una de sus sales.

Una composición sólida oral que contiene ácido 3-{5-[4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil]-2-[ (3-hidroxi-1,

2-benzisoxazol-6-il) metoxi]fenil}propiónico o una de sus sales; polivinilpirrolidona; y una sustancia alcalina cuya 5 disolución acuosa al 5% p/v tiene el pH de 10 o más.

Composición oral que comprende ácido 3-{5-[4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil]-2-[ (3-hidroxi-1, 2benzisoxazol-6-il) metoxi]fenil}propiónico o una de sus sales

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición oral que contiene ácido 3-{5-[4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil]2-[ (3-hidroxi-1, 2-benzisoxazol-6-il) metoxi]fenil}propiónico o una de sus sales y polivinilpirrolidona.

Técnica anterior

El ácido 3-{5-[4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil]-2-[ (3-hidroxi-1, 2-benzisoxazol-6-il) metoxi]fenil}propiónico (de ahora en adelante referido como T-5224) o una de sus sales es un compuesto en desarrollo como agente terapéutico para enfermedades inflamatorias dirigido al factor de transcripción AP-1 (Documento de Patente 1) .

T-5224 es un medicamento escasamente soluble con baja solubilidad en las secreciones dentro del tracto gastrointestinal (en el intervalo de ácido a neutro) . Como resultado, cuando se administra oralmente T-5224 sólido, la absorción desde el tracto gastrointestinal no es adecuada. Además, cuando se administra oralmente una disolución alcalina de T-5224, debido al cambio de la propiedad de disolución por la secreción dentro del tracto gastrointestinal, T-5224 precipita, y no se consigue una absorción adecuada.

Para mejorar la solubilidad de los medicamentos escasamente solubles, se han estudiado diversas tecnologías farmacéuticas. Por ejemplo, (1) un método para mejorar la solubilidad elaborando una sal del medicamento escasamente soluble, (2) un método para elaborarlo en una forma amoría, (3) un método para hacerlo soluble mediante la formación de un clatrato de ciclodextrina, (4) un método para hacerlo soluble mediante la adición de un agente tensioactivo (5) un método para disolverlo en un disolvente con afinidad por el medicamento escasamente soluble (por ejemplo, Macrogol y propilenglicol, y similares) (6) un método para la elaboración de partículas finas (Documento no de Patente 1) .

Sin embargo, (1) debido al cambio de la propiedad disolución por la secreción en el interior del tracto gastrointestinal, la sal de T-5224 precipita; (2) con un método para hacerlo soluble mediante la adición de un agente tensioactivo, es una preocupación el daño al tracto gastrointestinal debido al agente tensioactivo; (3) con respecto al método para su elaboración en una forma amoría, un método para la elaboración de un clatrato de ciclodextrina, y un método para la elaboración de partículas finas, estos requieren dispositivos especiales de elaboración y procesos complejos, y la producción no es fácil; (4) con respecto a un método para disolverlo en disolventes que tienen afinidad por los medicamentos escasamente solubles, existe la preocupación de que pueda haber efectos secundarios de los disolventes, y además para la elaboración de gelatinas blandas y similares, son necesarios un dispositivo especial de elaboración y procesos complejos, y la elaboración no es fácil.

No se conocen formulaciones de T-5224 o una de sus sales que tengan buena absorción a través de la administración oral y que puedan ser producidas fácilmente.

Documento de Patente 1: Folleto de la Publicación Internacional 03/042150

Documento no de Patente 1: Editado por The Society of Powder Technology, Japan/Division of Particulate Design and Preparations "Particle Design and Pharmaceutical Technology that are useful now" Primera edición, Jiho, Inc., 1 de Septiembre de 2003, págs. 205-211.

Descripción de la invención Se desea una composición oral (1) que se pueda producir sin necesidad de nuevos equipos de elaboración; (2) que pueda ser producida con etapas simples; (3) que mantenga la solubilidad estable incluso con los cambios en el pH del tracto gastrointestinal y cuya absorción del tracto gastrointestinal se mejore.

Medios para resolver los problemas En estas condiciones, los autores de la presente invención llevaron a cabo una intensa investigación y descubrieron que con una composición oral en la que se añade polivinilpirrolidona a T-5224, la absorción de T-5224 se mejora en gran medida incluso en el intervalo neutro en el que hay una baja solubilidad. Especialmente, con una composición sólida oral en la que la polivinilpirrolidona y una sustancia alcalina cuya disolución acuosa al 5% p/v tiene el pH de 10 o más se añaden a T-5224 y una disolución acuosa oral en la que la polivinilpirrolidona se añade a T-5224, se encontró que la absorción de T-5224 resultaba mejorada en gran medida, y los autores de la presente invención completaron la presente invención.

Ventajas de la invención La composición oral de T-5224 que contiene la polivinilpirrolidona de la presente invención es ventajosa como una composición de medicamento oral (1) que se puede producir sin necesidad de nuevos equipos de elaboración; (2) 5 que puede ser producida con etapas simples; (3) que mantiene la solubilidad estable incluso con los cambios en el pH del tracto gastrointestinal y cuya absorción en el tracto gastrointestinal se mejora.

Mejor modo de llevar a cabo la invención La presente invención se describirá en detalle a continuación.

El % utilizado en la presente descripción es % en peso a menos que se indique lo contrario. % p/v es el % en peso/volumen a 20°C. El pH es el valor a 20°C.

La presente invención es una composición oral sólida que contiene T-5224 o una de sus sales, polivinilpirrolidona, y una sustancia alcalina cuya disolución acuosa al 5% p/v tiene el pH de 10 o más. La presente invención es también una disolución acuosa oral que contiene T-5224 o una de sus sales y polivinilpirrolidona.

En comparación con la composición medicinal que no contiene polivinilpirrolidona y una sustancia alcalina, la 20 composición sólida oral de la presente invención había mejorado y mantenido la solubilidad de T-5224 escasamente soluble en el intervalo neutro, y la absorción resultó mejorada en gran medida.

El T-5224 o una de sus sales utilizado en la presente invención se pueden producir por medio del método descrito en el folleto de la Publicación Internacional Número 03/042150, por ejemplo.

La cantidad de T-5224 contenido en la composición sólida oral de la presente invención es de 0, 1-50% de la composición, y preferiblemente 1-30%.

Con respecto al T-5224 o una de sus sales, cuando están presentes isómeros (por ejemplo, isómeros geométricos y 30 tautómeros y similares) , la presente invención incluye estos isómeros, y la presente invención incluye también solvatos, hidratos y diversas formas cristalinas.

Los ejemplos de la "sustancia alcalina cuya disolución acuosa al 5% p/v tiene el pH de 10 o más" incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, meglumina, arginina, e hidratos de 35 arginina, y sales de los mismos, y similares. Los ejemplos preferidos incluyen L-arginina y un hidrato de la misma, y carbonato de potasio. Los ejemplos más preferidos incluyen L-arginina y un hidrato de la misma.

Para sustancias que tienen isómeros ópticos tales como arginina y similares, estos puede ser isómeros ópticos tales como isómeros L o isómeros D, mezclas de los mismos, e hidratos de los mismos.

La cantidad de mezcla de la sustancia alcalina es de 0, 1-30 partes en peso con respecto a T-5224, y es preferiblemente de 0, 5 a 10 partes de peso, y más preferiblemente de 1 a 6 partes en peso.

La polivinilpirrolidona utilizada en la composición sólida oral de la presente invención no está particularmente 45 limitada, pero los ejemplos incluyen polivinilpirrolidona K-30, polivinilpirrolidona K-25 y polivinilpirrolidona K-17, y similares.

La cantidad de mezcla de polivinilpirrolidona es 0, 1-30 partes en peso con respecto a T-5224 y es preferiblemente de 0, 1-6 partes en peso, y más preferiblemente 0, 3 a 3 partes en peso. 50 En la composición sólida oral de la presente invención, se puede añadir adicionalmente un excipiente.

Los ejemplos de los excipientes incluyen alcoholes de azúcar tales como eritritol, manitol, xilitol, y sorbitol, y similares; azúcares tales como azúcar blanco blando, sacarosa en polvo, lactosa, y la glucosa y similares; 55 ciclodextrinas, tales como α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, γ-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, y sulfobutil éter β-ciclodextrina de sodio, y similares; celulosa tal como celulosa cristalina y celulosa microcristalina, y similares; y almidones tales como almidón de maíz, almidón de patata, y almidón pregelatinizado, y similares. Con respecto a estos excipientes, se pueden añadir un tipo o dos o más tipos combinados. Los excipientes preferibles incluyen excipientes... [Seguir leyendo]

1. Una composición sólida oral que contiene ácido 3-{5-[4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil]-2-[ (3-hidroxi-1, 2

benzisoxazol-6-il) metoxi]fenil}propiónico o una de sus sales; polivinilpirrolidona; y una sustancia alcalina cuya 5 disolución acuosa al 5% p/v tiene el pH de 10 o más.

2. La composición sólida oral según la reivindicación 1, en donde la sustancia alcalina cuya disolución acuosa al 5% p/v tiene el pH de 10 o más es L-arginina o carbonato de potasio.

3. La composición sólida oral según la reivindicación 1, en donde la sustancia alcalina cuya disolución acuosa al 5% p/v tiene el pH de 10 o más es L-arginina.

4. La composición sólida oral de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 3, en donde la composición sólida oral contiene un excipiente soluble en agua. 15

5. La composición sólida oral de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 4, en donde la composición sólida oral es un comprimido o una cápsula.

6. La composición sólida oral de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 4, en donde la 20 composición sólida oral es un comprimido.

7. Una disolución acuosa oral que contiene ácido 3-{5-[4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil]-2-[ (3-hidroxi-1, 2benzisoxazol-6-il) metoxi]fenil}propiónico o una de sus sales y polivinilpirrolidona.

8. La disolución acuosa oral de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la concentración de ácido 3-{5-[4 (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil]-2-[ (3-hidroxi-1, 2-benzisoxazol-6-il) metoxi]fenil}propiónico es de 0, 01-20% p/v.

9. La disolución acuosa oral de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en donde la cantidad de polivinilpirrolidona es 1-10 veces la de ácido 3-{5-[4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil]-2-