Uso de derivado de benzofenona o la sal del mismo e inhibidor de TNF-alfa combinados y composición farmacéutica que contiene el derivado o la sal del mismo y el inhibidor.

Una combinación de un derivado de benzofenona representado por la fórmula general de más abajo o una sal del mismo y uno o más inhibidores de TNFα

para su uso en un método de tratamiento de enfermedades autoinmunitarias: **Fórmula**

[Fórmula I] en donde

R1 representa un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, un grupo fenilo sustituido o un grupo alquilo que puede estar sustituido;

Z representa un grupo alquileno que puede estar sustituido;

R2 representa un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, un grupo alcoxicarbonilo o heterocíclico carbonilo que puede estar sustituido, o un grupo carboxilo que puede estar protegido;

R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo mercapto, un grupo carbamoílo, o un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, acilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino o heterocíclico que puede estar sustituido;

R4 representa un grupo cicloalquiloxi que puede estar sustituido; y

R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo hidroxilo.

Uso de derivado de benzofenona o la sal del mismo e inhibidor de TNF-alfa combinados y composición farmacéutica que contiene el derivado o la sal del mismo y el inhibidor.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un método de uso de un derivado de benzofenona o una sal del mismo y un inhibidor de TNFα combinados para el tratamiento tal como la cura o la prevención de enfermedades autoinmunitarias. Además, la presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que contiene un 10 derivado de benzofenona o una sal del mismo y un inhibidor de TNFα útiles para el tratamiento tal como la cura o la prevención de enfermedades autoinmunitarias.

Antecedentes de la técnica 15

Las enfermedades autoinmunitarias, tales como enfermedades artríticas con trastornos del tejido conectivo, tipificadas por la artritis reumatoide, ocasionan, por ejemplo, disfunciones como resultado del progreso de la destrucción de cartílago y/o hueso, y por lo tanto, esta enfermedad afecta en gran medida a la vida diaria.

Hasta la fecha, para el tratamiento farmacológico de la artritis reumatoide y otros tipos de artritis, se han utilizado 20 medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) tales como la aspirina y la indometacina, preparaciones de oro, fármacos anti-reumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) , tales como la D-penicilamina, agentes inmunosupresores tales como el metotrexato, fármacos esteroideos, y similares. Sin embargo, el progreso de la destrucción de cartílago y/o hueso, que es el mayor problema de la artritis, no puede ser completamente suprimido con los métodos de tratamiento utilizados en la actualidad. Además, desde el punto de vista de los efectos 25 secundarios, los medicamentos anteriormente mencionados no se pueden utilizar durante un largo periodo de tiempo. Por lo tanto, estos métodos de tratamiento aún no han proporcionado un tratamiento satisfactorio.

Como fármaco que muestra efectos sobre las enfermedades autoinmunitarias, se conocen los inhibidores de TNFα, por ejemplo (Documento No de Patente 1) . Los inhibidores de TNFα suprimen la artritis a través de la inhibición de la 30 acción del TNFα que es una citoquina importante asociada con la sinovitis y la destrucción de cartílago y/o hueso. En cuanto a tales inhibidores de TNFα, se han comercializado un anticuerpo anti-TNFα y un receptor de TNFα soluble, e incluso en la actualidad, se están llevando a cabo la investigación y el desarrollo de fármacos.

Por otro lado, se conocen derivados de benzofenona que tienen una acción antiartrítica. Se sabe que estos 35 derivados de benzofenona inhiben el factor de transcripción AP-1, y como resultado, tienen una acción antiartrítica excelente (Documento de Patente 1) .

Por otra parte, se conoce un método de uso de varios agentes anti-artritis combinados (Documento No de Patente 2) . Sin embargo, el número de agentes anti-artritis para semejante uso combinado es limitado, y por lo tanto, no se 40 han alcanzado efectos terapéuticos satisfactorios.

Además, no se conoce en absoluto ningún método de uso de un inhibidor de TNFα y un derivado de benzofenona que tenga acción antiartrítica combinada.

DOCUMENTO DE PATENTE 1: folleto de la Publicación Internacional Núm. WO 03/042150

DOCUMENTO NO DE PATENTE 1: The New England Journal of Medicine (N. Engl. J. Med.) , Vol. 355, págs. 704-712 (2006)

DOCUMENTO NO DE PATENTE 2: The New England Journal of Medicine (N. Engl. J. Med.) , Vol. 334, págs.1287-1291 (1996) 50

Descripción de la invención

Problemas a resolver por la invención 55

Se ha deseado desarrollar un método útil para el tratamiento tal como la cura o la prevención de enfermedades autoinmunitarias, y una composición farmacéutica útil para el tratamiento tal como la cura o la prevención de enfermedades autoinmunitarias.

Medios para resolver los problemas 60

En las circunstancias mencionadas anteriormente, como resultado de estudios intensivos, los autores de la presente invención han descubierto que un método de uso de un derivado de benzofenona representado por la fórmula general [1] a continuación o una sal del mismo y uno o más inhibidores de TNFα combinados es útil como método para el tratamiento, tal como la cura o la prevención, de enfermedades autoinmunitarias:

[Fórmula I]

en donde R1 representa un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, un grupo fenilo sustituido o un grupo alquilo que puede estar sustituido; Z representa un grupo alquileno que puede estar sustituido; R2 representa un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, un grupo alcoxicarbonilo o heterocíclico carbonilo que puede estar sustituido, o un grupo carboxilo que puede estar protegido; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que 10 puede estar protegido, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo mercapto, un grupo carbamoílo, o un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, acilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; R4 representa un cicloalquiloxi, que puede estar sustituido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo hidroxilo. Además, los autores de la presente invención han 15 descubierto que una composición farmacéutica que contiene estas sustancias es útil para el tratamiento, tal como la cura o la prevención, de enfermedades autoinmunitarias. Por lo tanto, los autores de la presente invención han completado la presente invención.

Ventajas de la invención 20

El método en el que se utiliza el derivado de benzofenona representado por la fórmula general [1] o la sal del mismo y uno o más inhibidores de TNFα combinados es útil como método para el tratamiento, tal como la cura o la prevención, de enfermedades autoinmunitarias, y la composición farmacéutica que contiene estas sustancias es útil para el tratamiento, tal como la cura o la prevención, de enfermedades autoinmunitarias. 25

Mejor modo de llevar a cabo la invención

La presente invención se describirá con detalle a continuación.

En la presente descripción, cada término tiene los siguientes significados, a menos que se especifique lo contrario.

Un átomo de halógeno se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo; un grupo alquilo se refiere, por ejemplo, a un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo y octilo; un grupo alquilo inferior 35 se refiere, por ejemplo, a un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo e isopentilo; un grupo halógenoalquilo inferior se refiere, por ejemplo, a un grupo halógenoalquilo C1-C6 lineal o ramificado tal como fluorometilo, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, tricloroetilo y cloropropilo; un grupo alcoxi inferior alquilo inferior se refiere, por ejemplo, a un grupo alcoxi (C1-C6) alquilo C1-C6 lineal o ramificado tal como metoximetilo, etoximetilo, n-40 propoximetilo, metoxietilo y etoxietilo; un grupo hidroxialquilo inferior se refiere, por ejemplo, a un grupo hidroxi-alquilo C1-C6 lineal o ramificado tal como hidroximetilo, hidroxietilo e hidroxipropilo; y un grupo aminoalquilo inferior se refiere, por ejemplo, a un grupo aminoalquilo C1-C6 tal como aminometilo, aminoetilo y aminopropilo.

Un grupo alquenilo se refiere, por ejemplo, a un grupo alquenilo C2-C12 lineal o ramificado tal como vinilo, alilo, 45 propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo; y un grupo alquenilo inferior se refiere, por ejemplo, a un grupo alquenilo C2-C6 lineal o ramificado tal como vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo y pentenilo.

Un grupo cicloalquilo se refiere, por ejemplo, a un grupo cicloalquilo C3-C7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, 50 ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; un grupo cicloalquiloxi se refiere, por ejemplo, a un grupo cicloalquiloxi C3-C7 tal como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y ciclopentiloxi; y un grupo cicloalqueniloxi se refiere, por ejemplo, a un grupo cicloalqueniloxi C5-C7 tal como ciclopenteniloxi y ciclohexeniloxi.

Un grupo arilo se refiere, por ejemplo, a... [Seguir leyendo]

1. Una combinación de un derivado de benzofenona representado por la fórmula general de más abajo o una sal del mismo y uno o más inhibidores de TNFα para su uso en un método de tratamiento de enfermedades autoinmunitarias: 5

[Fórmula I]

en donde 10

R1 representa un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, un grupo fenilo sustituido o un grupo alquilo que puede estar sustituido;

Z representa un grupo alquileno que puede estar sustituido;

R2 representa un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, un grupo alcoxicarbonilo o heterocíclico carbonilo que puede estar sustituido, o un grupo carboxilo que puede estar protegido; 15

R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo mercapto, un grupo carbamoílo, o un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, acilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino o heterocíclico que puede estar sustituido; 20

R4 representa un grupo cicloalquiloxi que puede estar sustituido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo hidroxilo.

2. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o un grupo fenilo sustituido; 25

R2 representa un grupo carboxilo que puede estar protegido con un grupo alquilo;

R3 representa un grupo hidroxilo que puede estar protegido;

R5 representa un átomo de hidrógeno; y Z representa un grupo alquileno.

3. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R1 representa un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; R2 representa un grupo carboxilo; y R3 representa un grupo hidroxilo.

4. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el derivado de benzofenona es un compuesto seleccionado entre 3- (5- (4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil) -2- ( (3-hidroxi-1, 2-benzisoxazol-6-il) metoxi) -35 fenil) propionato de 2- (4-morfolinil) etilo, ácido 4- ( (2- (2-carboxietil) -4- (4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil) fenoxi) metil) - benzoico y ácido 3- (5- (4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil) -2- ( (4- (3-hidroxi-5-isoxazolil) bencil) oxi) fenil) propiónico.

5. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el derivado de benzofenona es ácido 3- (5- (4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil) -2- ( (3-hidroxi-1, 2-benzisoxazol-6-il) metoxi) fenil) propionico. 40

6. La combinación para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en donde el inhibidor de TNFα es un anticuerpo anti-TNFα.

7. La combinación para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en donde las enfermedades 45 autoinmunitarias son enfermedades artríticas.

8. Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, que comprende un derivado de benzofenona representado por la fórmula general de más abajo o una sal del mismo y uno o más inhibidores de TNFα: 50

[Fórmula 2]

en donde 5

R1 representa un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, un grupo fenilo sustituido o un grupo alquilo que puede estar sustituido;

Z representa un grupo alquileno que puede estar sustituido;

R2 representa un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, un grupo alcoxicarbonilo o heterocíclico carbonilo que puede estar sustituido, o un grupo carboxilo que puede estar protegido; 10

R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo mercapto, un grupo carbamoílo, o un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, acilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino o un grupo heterocíclico que puede estar 15 sustituido;

R4 representa un grupo cicloalquiloxi que puede estar sustituido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo hidroxilo.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde 20

R1 representa un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o un grupo fenilo sustituido;

R2 representa un grupo carboxilo que puede estar protegido con un grupo alquilo;

R3 representa un grupo hidroxilo que puede estar protegido;

R5 representa un átomo de hidrógeno; y Z representa un grupo alquileno. 25

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde R1 representa un grupo heterocíclico que puede estar sustituido;

R2 representa un grupo carboxilo; y R3 representa un grupo hidroxilo. 30

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el derivado de benzofenona es un compuesto seleccionado entre 3- (5- (4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil) -2- ( (3-hidroxi-1, 2-benzisoxazol-6-il) metoxi) fenil) propionato de 2- (4-morfolinil) etilo, ácido 4- ( (2- (2-carboxietil) -4- (4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil) - fenoxi) metil) benzoico y ácido 3- (5- (4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil) -2- ( (4- (3-hidroxi-5-isoxazolil) bencil) oxi) fenil) - 35 propiónico.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el derivado de benzofenona es ácido 3- (5- (4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil) -2- ( (3-hidroxi-1, 2-benzisoxazol-6-il) metoxi) fenil) propionico.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 12, en donde el inhibidor de TNFα es un anticuerpo anti-TNFα.

14. Un kit que comprende (i) un derivado de benzofenona como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal del 45 mismo y (ii) uno o más inhibidores de TNFα.

15. El kit de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el inhibidor de TNFα es un anticuerpo anti-TNFα.