Procedimiento para la producción de éster de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-oxo-2-sustituido-2,3-dihidro-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico e intermedio para el procedimiento.

Un método para preparar un derivado de ácido fenilpropiónico representado por la fórmula general:

**Fórmula**

en donde R2a representa un grupo alcoxi; R3b representa un grupo cicloalquilo; y R5 representa un grupo metilo que está sustituido con uno o más grupos fenilo opcionalmente sustituidos, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, que comprende:

hacer reaccionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general:**Fórmula**

en donde R2a y R3b se definen como antes, o una sal del mismo, con un derivado de 6-(halometil)-1,2- benzisoxazol-3(2H)-ona representado por la fórmula general:**Fórmula**

en donde X representa un átomo de halógeno; y R5 se define como antes;

preparándose el derivado de benzofenona mediante oxidación de la metil-2H-cromen-2-ona representada por la fórmula general:**Fórmula**

con dióxido de manganeso en presencia de ácido sulfúrico y agua para proporcionar 2-oxo-2Hcromenocarbaldehído representado por la fórmula general:**Fórmula**

oxidando a continuación el compuesto mediante una sal de ácido haloso para proporcionar el ácido 2-oxo- 2H-cromenocarboxílico representado por la fórmula general:**Fórmula**

Procedimiento para la producción de éster de ácido 3-[5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-oxo-2- sustituido-2,3-dihidro-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico e intermedio para el procedimiento

Campo técnico

La presente invención se refiere a un método para la preparación de éster de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2- hidroxibenzoil]-2-[(3-oxo-2-sustituido-2,3-dihidro-1,2-benz¡soxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico y un intermedio del mismo.

Técnica anterior

El ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzo¡l]-2-[(3-h¡droxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico (de ahora en adelante referido como T-5224) tiene una excelente acción antiartrítica y tiene una acción supresora osteoclástica, además, es muy seguro, tiene una excelente farmacocinética y es valioso como un agente antirreumático (Documento no de patente 1).

T-5224 se prepara mediante la desprotección éster de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-oxo-2- sustituido-2,3-dihidro-1,2-benzisoxazol-6-il)metox¡]fenil}propiónico (de ahora en adelante, referido como intermedio

T-5224) (Documento de patente 1).

El Intermedio T-5224 se prepara haciendo reaccionar 6-(bromometil)-2-(metoximetil)-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona (de ahora en adelante referido como Intermedio de preparación 1-1) o 6-(bromometil)-3-(metoximetoxi)-1,2-benzisoxazol (de ahora en adelante referido como Intermedio de preparación 1-2) con éster metílico de ácido 3-{5-[4- ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2-hidroxifenil}propiónico (de ahora en adelante referido como intermedio de preparación 2) (Documento de Patente 1).

Sin embargo, el Intermedio de preparación 1-1 y 1-2 el intermedio de preparación tienen inconvenientes tales como que ambos (a) son sustancias oleosas y (b) tienen baja pureza y estabilidad.

Los métodos de preparación para el intermedio de preparación 1-1 y el intermedio de preparación 1-2 tienen ambos inconvenientes tales como que (c) requieren procedimientos complejos, tales como cromatografía en columna de gel de sílice, (d) tienen bajo rendimiento y (e) utilizan materias primas que son peligrosas y tienen una alta toxicidad (clorometil metil éter).

El método de preparación para el intermedio de preparación 2 tiene inconvenientes tales como que (f) requiere procedimientos complicados tales como destilación y cromatografía de columna y (g) utiliza reactivos extremadamente costosos, inflamables y auto-reactivos (compuestos azodicarbonílicos tales como azodicarboxilato de dietilo y azodicarboxilato de diisopropilo), y (h) se genera una gran cantidad de solución residual de cloruro de aluminio que requiere tratamientos complejos.

Haciendo reaccionar el intermedio de preparación 1-1 o intermedio de preparación 1-2 con el intermedio de preparación 2, los intermedios de T-5224 que se preparan tienen inconvenientes tales como que todos ellos son (i) sustancias oleosas, (j) y para el aislamiento de estos, se requieren procedimientos complejos, tales como cromatografía en columna de gel de sílice.

Mediante la utilización del intermedio de preparación 1-1, el intermedio de preparación 1-2, y el intermedio de preparación 2, el método para la preparación del intermedio T-5224 no es satisfactorio.

El producto intermedio 2 se puede preparar a partir del ácido 2-oxo-2H-cromenocarboxílico o una sal del mismo. Los ejemplos del método de preparación del ácido 2-oxo-2H-cromenocarboxíl¡co o una sal del mismo incluyen, por ejemplo, (A) un método en el que después de la bromación de la 6-met¡l-2H-cromen-2-ona y la reacción con hexametilentetramina, se llevan a cabo la hidrólisis y la oxidación (Documento de patente 2); (B) un método de cierre del anillo de un éster de ácido cinámico que se obtiene mediante varios procedimientos a partir de ácido p- hidroxibenzoico o un éster del mismo (Documento no de patente 2); (C) un método para el cierre del anillo del ácido p-hidroxibenzoico o un éster del mismo (Documento no de patente 3); (D) un método en el que después de llevar a cabo la condensación de Knoevenagel de ácido 3-formil-4-hidroxibenzo¡co y ácido maleico, se llevan a cabo el calentamiento y la descarboxilación (Documento no de patente 4).

Sin embargo, el método de preparación (A) tiene inconvenientes tales como que (k) requiere procedimientos complejos, (1) hay muchos tipos de reactivos y son costosos.

El método de preparación (B) tiene inconvenientes tales como que (m), la reacción de cierre del anillo es a altas

temperaturas, (n) hay muchas etapas, y (o) hay muchos tipos de reactivos y son costosos.

El Método de preparación (C) tiene inconvenientes tales como que (p) tiene bajo rendimiento.

El Método de preparación (D) tiene inconvenientes tales como que (q) la sustancia de partida es costosa y (r) la reacción de descarboxilación es a altas temperaturas.

Los métodos para la preparación industrial de ácido 2-oxo-2H-cromenocarboxílico o una sal del mismo no han sido satisfactorios.

Documento de patente 1: Folleto de la Publicación Internacional W003/042150 Documento de patente 2: Folleto de la Publicación Internacional W02004/050082 Documento no de patente 1: Arthritis Rheum 2006 Vol. 54 (9), S232 Documento no de patente 2: Chem. Pharm. Bull., 1994, vol. 42, págs. 2170-2173 Documento no de patente 3: J. Org. Chem. 1951, Vol. 16, págs. 253-261.

Documento no patente 4: Annali di Chimica (Roma) 1966 Vol. 56 (6), págs. 700-716

Existe un fuerte deseo de un método de preparación que fácilmente pueda preparar masivamente T-5224 utilizando materias primas de bajo costo y que sea seguro para el organismo humano y no tenga un gran impacto ambiental.

Descripción de la invención

Bajo estas condiciones, los autores de la presente invención llevaron a cabo una investigación exhaustiva, y como resultado, encontraron que

(1) un derivado de benzofenona representado por la fórmula general [1]:

CH [1]

R^O

en donde R1 representa un átomo de representan un enlace; R3 representa R4 son iguales y cada uno representa

un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo alcoxi, R3 representa un grupo cicloalquilo y R4 representa un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo, es un intermedio de preparación importante en la preparación del intermedio de preparación 2;

(2) un derivado de benzofenona representado por la fórmula general [2]:

hidrógeno y R2 representa un grupo alcoxi, o R1 y R2 tomados juntos un grupo cicloalquilo y R4 representa un átomo de hidrógeno, o R3 y un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, siempre que cuando R1 es

en donde R2a representa un grupo alcoxi; y R3b representa un grupo cicloalquilo, o una sal del mismo, se pueden preparar fácilmente sometiendo un derivado de benzofenona representado por la fórmula general [1a]:

en donde R3a y R4a representan un grupo alquilo, a una reacción de desalquilación para proporcionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula [1b]:

una sal del mismo, sometiendo después el derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de alquilación en presencia de una base para proporcionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general [1c]:

en donde R3b se define como antes, o una sal del mismo, sometiendo después el derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de apertura de anillo en presencia de una base para proporcionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general [1d]:

en donde R2a y R3b se definen como antes, o una sal del mismo, y sometiendo a continuación el derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de reducción;

(3) un derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3 (2H)-ona representado por la fórmula general [3]:

en donde R5 representa un grupo metilo que está sustituido con uno o más grupos fenilo opcionalmente sustituidos, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno opcionalmente sustituido; y X representa un átomo de halógeno, es valioso como un intermedio de preparación de T-5224, y, en particular, un compuesto en el que R5 es trifenilmetilo opcionalmente sustituido o un grupo tetrahidro-2H-piran-2-ilo (a) es un sólido que se puede manipular fácilmente, (b) tiene una alta pureza y estabilidad, (c) se prepara sin utilizar procedimientos complejos tales como la cromatografía de columna de gel de sílice, (d) se prepara

con un alto rendimiento, (e) es seguro para el organismo humano, (g) no tiene un gran impacto medioambiental, (h) se pueden preparar masivamente utilizando materias... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar un derivado de ácido fenilpropiónico representado por la fórmula general: [Fórmula 20]

en donde R2a representa un grupo alcoxi; R3b representa un grupo cicloalquilo; y R5 representa un grupo metilo que está sustituido con uno o más grupos fenilo opcionalmente sustituidos, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, que comprende:

hacer reaccionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general:

[Fórmula 2]

en donde R2a y R3b se definen como antes, o una sal del mismo, con un derivado de 6-(halometil)-1,2- benzisoxazol-3(2H)-ona representado por la fórmula general:

[Fórmula 3]

0

en donde X representa un átomo de halógeno; y R5 se define como antes;

preparándose el derivado de benzofenona mediante oxidación de la metil-2H-cromen-2-ona representada por la fórmula general:

[Fórmula 8]

con dióxido de manganeso en presencia de ácido sulfúrico y agua para proporcionar 2-oxo-2H- cromenocarbaldehído representado por la fórmula general:

[Fórmula 9]

oxidando a continuación el compuesto mediante una sal de ácido haloso para proporcionar el ácido 2-oxo- 2H-cromenocarboxílico representado por la fórmula general:

[Fórmula 10]

o una sal del mismo, seguido de la conversión a un derivado reactivo del mismo, haciendo reaccionar después el derivado reactivo con un compuesto representado por la fórmula general:

[Fórmula 14]

en donde R3a y R4a representan un grupo alquilo, para proporcionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general:

[Formúlala]

en donde R3a y R4a se definen como antes, sometiendo a continuación, el derivado de benzofenona a una reacción de desalquilación para proporcionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula:

o una sal del mismo, sometiendo después el derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de alquilación en presencia de una base para proporcionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general:

[Fórmula 1c]

0R3b

en donde R3b se define como antes, o una sal del mismo, sometiendo a continuación el derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de apertura de anillo en presencia de una base para proporcionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general:

[Fórmula 1d]

en donde R2a y R3b se definen como antes, o una sal del mismo, y sometiendo a continuación el derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de reducción; y

preparándose el derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona de acuerdo con cualquiera de los siguientes métodos (1) o (2):

(1) un método que comprende la protección de la posición 2 de 6-metil-1,2-benzisoxazol-3-ol con un grupo metilo que está sustituido con uno o más grupos fenilo opcionalmente sustituidos, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno opcionalmente sustituido, para proporcionar un derivado de 6-metil-1,2-benzisoxazol- 3(2H)-ona representado por la fórmula general:

[Fórmula 4]

0

en donde R5 se define como antes, seguido de una halogenación;

(2) un método que comprende la reacción de un derivado éster de ácido (hidroximetil)benzoico representado por la fórmula general:

[Fórmula 5]

en donde R6 representa un grupo alquilo, o una sal del mismo, con hidroxilamina o una sal de la misma para proporcionar un derivado de ácido (hidroximetil)benzhidroxámico representado por la fórmula:

[Fórmula 6]

H°rr°H

(HOjHNOÍT^

o una sal del mismo, haciendo reaccionara continuación el derivado de ácido (hidroximetil)benzhidroxámico o una sal del mismo con un haluro de tionilo, sometiendo a continuación el compuesto resultante o una sal del mismo a una reacción de delación intramolecular en presencia de una base para propordonar un derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3-ol representado por la fórmula general:

[Fórmula 7]

HO

en donde X se describe como antes, o una sal del mismo, y a continuación protegiendo la posición 2 del derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3-ol con un grupo metilo que está sustituido con uno o más grupos fenilo opcionalmente sustituidos, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno opcionalmente sustituido.

2. Un método para preparar un derivado de ácido fenilpropiónico representado por la fórmula general:

[Fórmula 20]

en donde R2a representa un grupo alcoxi; R3b representa un grupo cicloalquilo; y R5 representa un grupo metilo que está sustituido con uno o más grupos fenilo opcionalmente sustituidos, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general:

[Fórmula 2]

en donde R2a y R3b se definen como antes, o una sal del mismo, con un derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol- 3(2H)-ona representado por la fórmula general:

[Fórmula 3]

0

en donde R5 se define como antes; y X es un átomo de halógeno.

3. El método de preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R2a es un grupo

metoxi y R3b es un grupo ciclopentilo.

4. Un método para preparar un derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona representado por la fórmula general:

[Fórmula 3]

0

en donde X representa un átomo de halógeno; y R5 representa un grupo metilo que está sustituido con uno o más grupos fenilo opcionalmente sustituidos, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno opcionalmente sustituido, 30 que comprende la protección de la posición 2 de 6-metil-1,2-benzisoxazol-3-ol con un grupo metilo que está sustituido con uno o más grupos fenilo opcionalmente sustituidos, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno opcionalmente sustituido, para proporcionar un derivado de 6-metil-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona representado por la fórmula general:

[Fórmula 4]

0

en donde R5 se define como antes, seguido de halogenación.

5. Un método para preparar un derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona representado por la fórmula general:

[Fórmula 3]

0

en donde R5 representa un grupo metilo que está sustituido con uno o más grupos fenilo opcionalmente sustituidos, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno opcionalmente sustituido; y X es un átomo de halógeno, que comprende hacer reaccionar un derivado áster de ácido (hidroximetil)benzoico representado por la fórmula general:

[Fórmula 5]

en donde R6 es un grupo alquilo, o una sal del mismo, con hidroxilamina o una sal de la misma para proporcionar un derivado de ácido (hidroximetil)benzhidroxamico representado por la fórmula:

[Fórmula 6]

H0

(HO)HNOC

OH

o una sal del mismo, haciendo reaccionar a continuación el derivado de ácido (hidroximetil)benzhidroxámico con un haluro de tionilo, sometiendo a continuación el compuesto resultante o una sal del mismo a una reacción de delación intramolecular en presencia de una base para proporcionar un derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3-ol representado por la fórmula general:

[Fórmula 7]

X

HO

en donde X se describe como antes, o una sal del mismo, y a continuación protegiendo la posición 2 del derivado de 6-(halometil)1,2-benzisoxazol-3-ol o una sal del mismo con un grupo metilo que está sustituido con uno o más grupos fenilo opcionalmente sustituidos, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno opcionalmente sustituido.

6. El método de preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 y 5, en donde X es un átomo de cloro o un átomo de bromo.

7. El método de preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 y 6, en donde R5 es un grupo trifenilmetilo o tetrahidro-2H-piran-2-ilo opcionalmente sustituidos.

8. El método de preparación de acuerdo con reivindicación 1, en donde el dióxido de manganeso es dióxido de manganeso activo; y una concentración de ácido sulfúrico con respecto al ácido sulfúrico y al agua es de 35-75%

(p/p)-

9. El método de preparación de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la met¡l-2H-cromen-2-ona es 6-metil-2H- cromen-2-ona o 7-metil-2H-cromen-2-ona.

10. Un derivado 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona representado por la fórmula:

[Fórmula 3]

0

en donde R5 es un grupo metilo que está sustituido con uno o más grupos fenilo opcionalmente sustituidos, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno opcionalmente sustituido; y X es un átomo de halógeno.

11. Un derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona de acuerdo con la reivindicación 10, en donde X es un átomo de cloro o un átomo de bromo.

12. Un derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3 (2H)-ona de acuerdo con la reivindicación 10 o 11, en donde R5 es un grupo trifenilmetilo o tetrahidro-2H-piran-2-ilo opcionalmente sustituidos.

13. Un derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones

10, 11 y 12, en donde R5 es un grupo trifenilmetilo opcionalmente sustituido.

14. Un derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R5 es un grupo trifenilmetilo; y X es un átomo de cloro o un átomo de bromo.