Procedimiento para la producción de éster 3-[5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[3-(hidroxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil]propionato e intermedio para este procedimiento.

Un método para preparar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general:

**Fórmula**

en donde R2a representa un grupo alcoxi; y R3b representa un grupo cicloalquilo, o una sal del mismo, que comprende:

someter un derivado de benzofenona representado por la fórmula general:**Fórmula**

en donde R3a y R4a representan un grupo alquilo, a una reacción de desalquilación para proporcionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula:**Fórmula**

o una sal del mismo, someter después el derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de alquilación en presencia de una base para proporcionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general:**Fórmula**

en donde R3b se define como antes, o una sal del mismo, someter después el derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de apertura de anillo en presencia de una base para proporcionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general [1d]:**Fórmula**

Procedimiento para la producción de éster 3-[5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[3-(hidroxi-1,2- benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil]propionato e intermedio para este procedimiento.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un método para la preparación de éster de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2- h¡drox¡benzo¡l]-2-[(3-oxo-2-sustituido-2,3-dihidro-1,2-benz¡soxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico y un intermedio del mismo.

Técnica anterior

El ácido 3-{5-[4-(c¡clopentiloxi)-2-hidroxibenzo¡l]-2-[(3-h¡droxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico (de aquí en adelante referido como T-5224) tiene una excelente acción antiartrítica y tiene una acción supresora osteoclástica, además, es muy seguro, tiene una excelente farmacocinética y es valioso como agente antirreumático (Documento no de patente 1).

T-5224 se prepara mediante la desprotección de éster de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-oxo-2- sustituido-2,3-dihidro-1,2-benz¡soxazol-6-¡l)metox¡]fenil}propiónico (de aquí en adelante, referido como intermedio de T-5224) (Documento de patente 1).

El intermedio de T-5224 se prepara haciendo reaccionar 6-(bromometil)-2-(metoximetil)-1,2-benzisoxazol-3(2H)ona (en adelante, la preparación intermedia 1-1) o 6-(bromometil)-3-(metoximetoxi)-1,2-benzisoxazol (en adelante, intermedio de preparación 1-2) con éster metílico de ácido 3-{5-[4-ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzo¡l]-2- hidroxifeniljpropiónico (en adelante referido como intermedio de preparación 2) (Documento de Patente 1).

Sin embargo, el intermedio de preparación 1-1 y el intermedio de preparación 1-2 tienen ambos inconvenientes tales como que ambos (a) son sustancias oleosas y (b) tienen baja pureza y estabilidad.

Los métodos de preparación para el intermedio de preparación 1-1 y el intermedio de preparación 1-2 tienen ambos inconvenientes tales como que (c) requieren procedimientos complejos, tales como cromatografía en columna de gel de sílice, (d) tienen bajo rendimiento y (e) utilizan materias primas que son peligrosas y tienen una alta toxicidad

(clorometil metil éter).

El método de preparación para el intermedio de preparación 2 tiene inconvenientes tales como que (f) requiere complicado procedimientos tales como destilación y cromatografía de columna y (g) utiliza reactivos extremadamente costosos, inflamables y auto-reactivos (compuestos azodicarbonílicos tales como azodicarboxilato de dietilo y azodicarboxilato de diisopropilo), y (h) se genera una gran cantidad de solución residual de cloruro de aluminio que requiere tratamientos complejos es generado.

Haciendo reaccionar el intermedio de preparación 1-1 o el intermedio de preparación 1-2 con el intermedio de preparación 2, los intermedios de T-5224 que se preparan tienen inconvenientes tales como que todos ellos son (i) sustancias oleosas, (j) y para el aislamiento de estos, se requieren procedimientos complejos tales como cromatografía en columna de gel de sílice.

Por medio del uso del intermedio de preparación 1-1, el intermedio de preparación 1-2, y el intermedio de preparación 2, el método para la preparación del intermedio de T-5224 no es satisfactorio.

El producto intermedio 2 se puede preparar a partir del ácido 2-oxo-2H-cromenocarboxílico o una sal del mismo. Los ejemplos del método de preparación del ácido 2-oxo-2H-cromenocarboxílico o una sal del mismo incluyen, por ejemplo, (A) un método en el que después de la bromación de 6-metil-2H-cromen-2-ona y la reacción con hexametilentetramina, se llevan a cabo la hidrólisis y la oxidación (Documento de patente 2); (B) un método de cierre del anillo de un éster de ácido cinámico que se obtiene mediante varios procedimientos a partir de ácido p- hidroxibenzoico o un éster del mismo (Documento no de patente 2); (C) un método de cierre del anillo de ácido p- hidroxibenzoico o un éster del mismo (Documento no de patente 3); (D) un método en el que después de la realización de condensación de Knoevenagel de ácido 3-formil-4-hidroxibenzoico y ácido maleico, se llevan a cabo el calentamiento y la descarboxilación (Documento no de patente 4).

Sin embargo, el método de preparación (A) tiene inconvenientes tales como que (k) requiere procedimientos complejos, (1) hay muchos tipos de reactivos y son costosos.

El método de preparación (B) tiene inconvenientes tales como que (m), la reacción de cierre del anillo es a altas

temperaturas, (n) hay muchas etapas, y (o) hay muchos tipos de reactivos y son costosos.

El método de preparación (C) tiene inconvenientes tales como que (p) tiene bajo rendimiento.

El método de preparación (D) tiene inconvenientes tales como que (q) la sustancia de partida es costosa y (r) la reacción de descarboxilación es a altas temperaturas.

Los métodos para la preparación industrial de ácido 2-oxo-2H-cromenocarboxílico o una sal del mismo no han sido satisfactorios.

Documento de Patente 1: Folleto de la Publicación Internacional W3/4215 El documento de patente 2: Folleto de la Publicación Internacional W24/582 Documento no de patente 1: Arthritis Rheum 26 Vol. 54 (9), S232 Documento no de patente 2: Chem. Pharm. Bull., 1994, Vol. 42, págs. 217-2173 Documento no de patente 3: J. Org. Chem. 1951, Vol. 16, págs. 253-261.

Documento no de patente 4: Annali di Chimica (Roma) 1966 Vol. 56 (6), págs. 7-716

Existe un fuerte deseo de un método de preparación que pueda preparar fácilmente en masa T-5224 utilizando materias primas de bajo coste y que sea seguro para el cuerpo humano y no tenga un gran impacto ambiental.

Descripción de la invención

Bajo estas condiciones, los autores de la presente invención llevaron a cabo una investigación intensiva, y como resultado, encontraron que

1. (1) un derivado de benzofenona representado por la fórmula general

[1]:

ffH

[1]

en donde R1 representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un grupo alcoxi, o R1 y R2 tomados juntos representan un enlace; R3 representa un grupo cicloalquilo y R4 representa un átomo de hidrógeno, o R3 y R4 son iguales y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, siempre que cuando R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo alcoxi, R3 representa un grupo cicloalquilo y R4 representa un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo, es un intermedio de preparación importante en la preparación del intermedio de preparación 2;

2. (2) un derivado de benzofenona representado por la fórmula general [2]:

puede preparar fácilmente sometiendo un derivado de benzofenona representado por la fórmula general [1a]:

en donde R3a y R4a representan un grupo alquilo, a una reacción de desalquilación para proporcionar un

derivado de benzofenona representado por la fórmula [1b]:

o una sal del mismo, sometiendo después el derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de alquilación en presencia de una base para proporcionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general [1c]:

en donde R3b se define como antes, o una sal del mismo, sometiendo después el derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de apertura de anillo en presencia de una base para proporcionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general [1d]:

en donde R2a y R3b se definen como antes, o una sal del mismo, y a continuación sometiendo el derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de reducción;

3. (3) un derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona representado por la fórmula general [3]:

O [3]

en donde R5 representa un grupo metilo que está sustituido con uno o más grupos fenilo opcionalmente sustituidos, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno opcionalmente sustituido; y X representa un átomo de halógeno, es valioso como intermedio de preparación para T-5224, y, en particular, un compuesto en el que R5 es un grupo trifenilmetilo o tetrahidro-2H-piran-2-ilo opcionalmente sustituidos (a) es un sólido que se puede manipular fácilmente, (b) tiene una alta pureza y estabilidad, (c) se prepara sin necesidad de utilizar procedimientos complejos, tales como la cromatografía de columna de gel de sílice, (d) se prepara con un alto rendimiento, (e) es seguro para el cuerpo humano, (g) no tiene un gran impacto ambiental, (h) se puede preparar masivamente utilizando materias primas de bajo coste, y es superior al intermedio de preparación 1-1 y al intermedio de preparación 1-2 conocidos;

4. (4) un derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona representado por la fórmula general [3]:

O [3]

en donde R5 y X se definen como antes, se puede... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general: [Fórmula 2]

en donde R2a representa un grupo alcoxi; y R3b representa un grupo cicloalquilo, o una sal del mismo, que comprende:

someter un derivado de benzofenona representado por la fórmula general:

[Fórmula 1a]

en donde R3a y R4a representan un grupo alquilo, a una reacción de desalquilación para proporcionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula:

[Fórmula 1b]

OH

o una sal del mismo, someter después el derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de alquilación en presencia de una base para proporcionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general:

[Fórmula 1c]

en donde R3b se define como antes, o una sal del mismo, someter después el derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de apertura de anillo en presencia de una base para proporcionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general [1d]:

[Fórmula 1 d]

en donde R2a y R3b se definen como antes, o una sal del mismo, y a continuación someter el derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de reducción.

2. Un método para preparar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general:

[Fórmula 2]

en donde R2a representa un grupo alcoxi; y R3b representa un grupo cicloalquilo, o una sal del mismo, que comprende

someter un derivado de benzofenona representado por la fórmula general:

[Fórmula 1 d] 15

en donde R2a y R3b se definen como antes, o una sal del mismo, a una reacción de reducción.

3. El método de preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R2a es un grupo 2 metoxi y R3b es un grupo ciclopentilo. 4

4. Un derivado de benzofenona representado por la fórmula general: [Fórmula 1]

en donde R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo alcoxi, o R1 y R2 tomados juntos forman un enlace; R3 es un grupo cicloalquilo y R4 es un átomo de hidrógeno, o R3 y R4 son ¡guales y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, siempre que cuando R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo alcoxi, R3 es un grupo cicloalquilo y R4 es un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo.

5. El derivado de benzofenona o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo metoxi o un grupo etoxi o R1 y R2 tomados juntos forman un enlace; R3 es un grupo ciclopentilo y R4 es un átomo de hidrógeno o R3 y R4 son iguales y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, siempre que cuando R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo metoxi o un grupo etoxi,

R3 es un grupo ciclopentilo y R4 es un átomo de hidrógeno.

6. El derivado de benzofenona o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R1 es un átomo de hidrógeno; R2 es un grupo metoxi o un grupo etoxi; R3 es un grupo ciclopentilo; y R4 es un átomo de hidrógeno.