MÉTODOS PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE N-ISOBUTIL-N-(2-HIDROXI-3-AMINO-4-FENILBUTIL)-P-NITROBENCENOSULFONILAMIDA.

Un proceso para la preparación de derivados de N-isobutil-N-(2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil)-p-nitrobencenosulfonilamida de fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en un disolvente que comprende un alcohol secundario o terciario:

en el cual PG es un grupo protector y X es un átomo de halógeno

La presente invención se refiere a métodos para la preparación de derivados de N-isobutil-N-(2-hidroxi-3-amino-4fenilbutil)-p-nitrobencenosulfonilamida y especialmente derivados protegidos en 3N.

Los derivados de N-isobutil-N-(2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil)-p-nitrobencenosulfonilamida y especialmente los derivados protegidos en 3N tales como el derivado de terc-butiloxicarbonilo son compuestos intermedios importantes en la síntesis de inhibidores de proteasas retrovirales tales como los descritos en WO 99/65870, WO 99/67254, WO 99/67417, WO 00/47551, WO 00/76961, WO 05/063770 y EP 0 715 618. Un inhibidor de proteasas de este tipo que ha sido aprobado en los Estados Unidos para su uso clínico en humanos para el tratamiento de infecciones retrovirales y que tiene el resto estructural arriba indicado es el compuesto que tiene el nombre aprobado por la USAN darunavir, con el nombre químico ácido [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil) propil]-carbámico, (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-éster y la estructura de fórmula (A):

**(Ver fórmula)**

Derivados protegidos en N(3) de los derivados de N-isobutil-N-(2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil)-p-nitrobencenosulfonilamida de la fórmula (I) siguiente se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un haluro de p-nitrofenilsulfonilo de fórmula (III) como se muestra en el esquema de reacción siguiente:

**(Ver fórmula)**

en donde PG representa un grupo protector y X representa un átomo de halógeno.

Ejemplos de la reacción del tipo anterior que implica la reacción de una amina secundaria con un derivado haluro de fenilsulfonilo se describen en EP 810209, EP 885887 y WO 01/46120. En estas publicaciones, dichas reacciones se efectúan convencionalmente en un sistema disolvente que comprende un disolvente aprótico tal como tolueno, diclorometano o acetato de etilo. Además del disolvente, se emplea un eliminador de ácidos tal como trietilamina se emplea. Para el aislamiento del compuesto de fórmula (I), el procedimiento de elaboración incluye usualmente un paso de lavado seguido por evaporación del disolvente y cristalización subsiguiente del producto. Una desventaja importante de este procedimiento es que el producto deseado de fórmula (I), especialmente cuando PG es un grupo tercbutiloxicarbonilo, tiene sólo una pequeña solubilidad en la mayoría de los disolventes orgánicos. Para hacer posible la realización de un paso de lavado, el producto tiene que mantenerse en solución. La elección de los disolventes viene determinada por consiguiente por a) su idoneidad para uso en la reacción y b) su necesidad de ser inmiscible con el agua, dado que en caso contrario no puede realizarse la extracción. Sin embargo, con el uso de los disolventes de la técnica anterior arriba mencionados, es necesario utilizar grandes volúmenes de disolvente para asegurar la solubilización del producto, lo cual es desventajoso por razones tanto económicas como ambientales.

En contraste con el uso de los disolventes anteriores, se ha encontrado ahora un procedimiento en el cual la reacción se conduce en ciertos disolventes que proporcionan ventajas significativas sobre los disolventes anteriores. Así, se ha encontrado que el uso de ciertos disolventes miscibles con el agua hace posible que el producto de fórmula (I) se aísle fácilmente con rendimiento y pureza satisfactorios, sin el uso de los volúmenes excesivos de disolvente requeridos en los procesos anteriores. En particular, el uso de un alcohol secundario o terciario como disolvente en la reacción anterior proporciona ventajas importantes descritas con mayor detalle más adelante.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona por tanto un proceso para la preparación de derivados de Nisobutil-N-(2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil)-p-nitrobencenosulfonilamida de fórmula (I), que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en un disolvente que comprende un alcohol secundario o terciario:

**(Ver fórmula)**

en el cual PG es un grupo protector y X es un átomo de halógeno.

En una realización preferida del proceso anterior de acuerdo con la invención, el grupo protector PG es ventajosamente un grupo alquilo, arilo o arilalquiloxicarbonilo, prefiriéndose un grupo C1-4-alquilo, especialmente el grupo tercbutiloxicarbonilo. El átomo de halógeno X es preferiblemente un átomo de cloro.

El alcohol secundario o terciario es preferiblemente un alcohol C1-5, por ejemplo un C3-5alcanol tal como 2-butanol, 2,2-dimetil-1-propanol (alcohol neopentílico) o 2-metil-2-butanol (alcohol terc-amílico), pero especialmente un propanol, siendo especialmente preferido isopropanol. Alternativamente, puede utilizarse con ventaja terc-butanol.

a reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de un agente de barrido de ácidos tal como una base amínica terciaria, siendo especialmente preferida trietilamina. Otras bases adecuadas incluyen N-metilmorfolina y diisopropiletilamina (base de Hunig), así como bases inorgánicas, por ejemplo una base fosfato tal como hidrogenofosfato disódico.

La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura elevada, por ejemplo 40 a 80ºC, especialmente 50 a 70ºC.

Por el uso de un alcohol secundario o terciario como disolvente de reacción, el producto deseado de fórmula (I) cristaliza de la solución, lo que permite que el mismo se separe fácilmente de la mixtura de reacción. Por lo general, se añade seguidamente agua a la mixtura de reacción para formar una suspensión con el disolvente orgánico de reacción a fin de eliminar los sub-productos de reacción solubles en agua o impurezas tales como las sales de adición de ácido formadas por la reacción del agente de barrido de ácidos y el compuesto haluro de la fórmula (III). El compuesto cristalizado puede separarse luego por filtración de la suspensión orgánico/acuosa y purificarse opcionalmente, por ejemplo por lavado con una mixtura agua/isopropanol.

Con objeto de proporcionar un compuesto de fórmula (I) que tenga la configuración estereoquímica (1S,2R) correspondiente al darunavir anterior, se proporciona la realización preferida siguiente de la invención, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II') con un compuesto de fórmula (III) en un disolvente que comprende un alcohol secundario o terciario a fin de proporcionar un compuesto de fórmula (I'):

**(Ver fórmula)**

En una realización especialmente preferida de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de un derivado de N-isobutil-N-(2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil)-p-nitrobencenosulfonilamida de fórmula (I") que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II") con un compuesto de fórmula (III") en un disolvente que comprende un alcohol secundario o terciario:

**(Ver fórmula)**

El producto resultante de fórmula (I) puede obtenerse con alto rendimiento, por ejemplo al menos 90% y con una pureza muy elevada, por ejemplo al menos 99%.

El término "alquilo", solo o en combinación con cualquier otro término hace referencia, excepto donde se especifique otra cosa, a radicales hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal o de cadena ramificada o, en el supuesto de que al menos estén presentes tres átomos de carbono, radicales hidrocarbonados alifáticos cíclicos saturados, que contienen 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono, o aún más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen, pero sin carácter limitante, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, nhexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y análogos.

El término "arilo", solo o en combinación con cualquier otro término, hace referencia a un resto carbocíclico aromático e incluye radicales monocíclicos, bicíclicos y otros policíclicos. Ejemplos de radicales arilo incluyen pero sin carácter limitante radicales fenilo y naftilo.

El término "halógeno" hace referencia a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. La presente invención incluye también las formas estereoisómeras de los compuestos empleados en el proceso de acuerdo con la invención, con inclusión de materiales de partida y compuestos preparados subsiguientemente a partir de compuestos que se preparan a su vez de acuerdo con la... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de derivados de N-isobutil-N-(2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil)-p-nitrobencenosulfonilamida de fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en un disolvente que comprende un alcohol secundario o terciario:

**(Ver fórmula)**

en el cual PG es un grupo protector y X es un átomo de halógeno.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual el alcohol secundario o terciario es un alcohol C1-5.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual el alcohol secundario o terciario es un propanol.

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3 en el cual el alcohol secundario o terciario es isopropanol.

10 5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el grupo protector PG es un grupo C1-4alquiloxicarbonilo.

6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el grupo protector PG es un grupo terc-butiloxicarbonilo.

7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el átomo de halógeno X es un 15 átomo de cloro.

8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de barrido de ácidos.

9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual el agente de barrido de ácidos es trietilamina.

10. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la reacción se lleva cabo a 20 una temperatura de 50 a 70ºC.