MÉTODO DE PREPARACIÓN DE (R)-(-)-5(2-AMINOPROPIL)-2-METOXIBENZENOSULFONAMIDA.

Método de preparación de (R)-(-)-5-(2-aminopropil)-2metoxibencenosulfonamida de fórmula I caracterizado porque a.

se introduce un grupo protector a N-[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-[(1R)-1feniletil)]amina de fórmula VIII para obtener una amida de fórmula IX en la que A puede ser un acilo que tiene de 2 a 8 carbonos, b. con lo que la amida de fórmula IX es clorosulfonada y el sulfocloruro resultante se convierte en una sulfonamida de fórmula X en la que A es tal como se ha definido anteriormente, c. y la sulfonamida de fórmula X se hidrogena y desacila para obtener el compuesto de fórmula I

Sector técnico

La presente invención se refiere a un método mejorado de preparación de (R)-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxibencenosulfonamida de fórmula I

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que es un producto intermedio importante para la preparación del producto médico (R)-(-)-5-[2-[2-(2-etoxifenoxi)etilamino]propil]-2-metoxibencenosulfonamida, conocido con el nombre internacional no propietario de tamsulosina de fórmula II

Antecedentes de la técnica 10

La sustancia II es conocida como un bloqueador selectivo de receptores 1C, lo que permite su utilización para el tratamiento de problemas con la retención de la orina en relación con próstata hiperplásica sin influenciar la presión sanguínea. Esta propiedad diferencia la sustancia de diferentes bloqueadores de receptores 1C que no actúan selectivamente y, por lo tanto, muestran efectos secundarios en forma de hipotensión relacionada con varios estados perjudiciales del paciente (por ejemplo el documento EP 710486). 15

En la patente EP 34432 se describe una mezcla de los enantiómeros (R) y (S) de 5-[2-[2-(2-etoxifenoxi)etilamino]propil]-2-metoxibencenosulfonamida (a partir de aquí en la presente memoria descriptiva, tamsulosina racémica). El método de preparación del grupo de derivados de sulfamoíl-feniletilamina reivindicado en la patente comprende la aminación reductiva (o aminación con reducción posterior) de cetonas de tipo III

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El grupo de sustancias descrito en la patente EP 34432 se caracteriza por la propiedad de bloquear receptores  adrenérgicos, lo que los hace agentes adecuados para el tratamiento de varias enfermedades, especialmente hipertensión, fallo cardíaco congestivo o problemas relacionados con el tracto urinario.

Finalmente, ha resultado que la sustancia II mencionada anteriormente, especialmente el 25 enantiómero (R), muestra un efecto selectivo durante el tratamiento de problemas relacionados con próstata hiperplásica sin influenciar la presión sanguínea o la acción cardíaca (Honda K. y Nakagawa C: Efecto antagonista alfa-1-adrenoreceptor de isómeros ópticos YM-12617 en el tracto urinario inferior y la próstata de conejo - J. Pharm Exp. Ther. 239, 512, (1986)).

Esto ha conducido a intentos de una síntesis efectiva de la sustancia II ópticamente activa. 30

En la patente austríaca AT 397960, la síntesis de (R)-tamsulosina (II) se resuelve por reacción de la amina de fórmula I ópticamente activa

con el éter bromado de fórmula IV

La síntesis resulta ser muy ventajosa si la amina de partida I se prepara según el método descrito en la patente EP 257787, o la patente divisional EP 380144. 5

Las patentes describen el camino de reacción indicado en el siguiente esquema:

La reacción de la cetona III con (R)--metilbencilamina en un ambiente reductor bajo catálisis de PtO2 da como resultado un diastereoisómero-(R,R) V ópticamente activo con pureza óptica elevada (aproximadamente el 92%). Este producto intermedio se recristaliza posteriormente para obtener pureza óptica elevada y se convierte, por hidrogenólisis, al clorhidrato-(R) VI ópticamente activo. Este último se convierte a la amina-(R) de fórmula I en sí misma por la acción de una base. 5

Sin embargo, una reproducción de este procedimiento ha mostrado que el rendimiento de la amina I R oscila entre el 10 y el 15% y que incluso de éste, de tamsulosina II resultante solamente el 4 al 5% aproximadamente del teórico. El rendimiento de la última etapa de la síntesis, es decir, la preparación de la sustancia II a partir de la sustancia I, se mejoró significativamente según la patente CZ 291802. Sin embargo, aún existe el problema de un rendimiento muy bajo del importante intermedio I. 10

Sin embargo, de forma sorprendente, se ha descubierto un método de este tipo que puede producir un elevado rendimiento de incluso el doble.

Características de la invención

La sustancia de partida para la preparación de la amina de fórmula I es metilbencilcetona (VII), a 15 partir de la que se obtiene clorhidrato de N-[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-[(1R)-1-feniletil)]amina de fórmula VIII mediante aminación reductiva

La hidrogenación tiene lugar a presión normal durante aproximadamente 12 horas con adición de un catalizador en la cantidad de 0,6 g/1 mol metilbencilcetona, que es aproximadamente el 60% del consumo según 20 la patente EP 257787. Considerando que el coste de catalizador implica una parte significativa de los costes de las materias primas, esto es un ahorro considerable. Además, se evita la purificación múltiple en acetona y mezcla de agua-acetona; en la mayoría de casos, es suficiente repetir la purificación en acetona solamente de 1 a 3 veces. La disminución de los requerimientos de pureza óptica desde el límite del 0,2% hasta un contenido tolerable del 0,4% del enantiómero-RS no tiene ningún impacto sobre la pureza óptica elevada del producto final de fórmula II. El 25 rendimiento de la reacción es aproximadamente del 50%. La introducción del grupo protector A, en el que A puede ser un acilo que tiene de 2 a 8 carbonos, tal como, por ejemplo acetilo, propionilo, hexanoílo o benzoílo, por reacción con el ácido anhidro, el haluro o anhídrido del ácido respectivo, conduce a la amida de fórmula IX

Después de la N-acetilación con anhídrido acético, se obtiene de este modo N-[(1R)-2-(4-30 metoxifenil)-1-metiletil]-N-[(1R)-1-feniletil] acetamida. La reacción tiene lugar durante 4 a 6 horas a una temperatura de 50 a 100, preferentemente de 60 a 70ºC con rendimientos elevados de aproximadamente el 100%.

A continuación, la amida de fórmula IX es clorosulfonada y el sulfocloruro resultante se convierte a una sulfonamida. La reacción con ácido clorosulfónico tiene lugar preferentemente en diclorometano con enfriamiento desde -30 a +30ºC y es ventajoso si la mezcla de reacción se descompone por vertido en una mezcla 35 de hielo y una solución acuosa de amoníaco al 25%. Este procedimiento proporciona directamente N-{(1R)-2-[3-(aminosulfonil)-4-metoxifenil]-1-metiletil}-N-[(1R)-1-feniletil] acetamida de fórmula X

De este modo, se evita el aislamiento de un intermedio, así como la utilización de otro disolvente (tetrahidrofurano) en la síntesis. La reacción tiene sorprendentemente rendimientos elevados de hasta el 96%.

La hidrogenación sobre paladio en ácido acético con adición de ácido clorhídrico diluido a una temperatura de 80 a 85°C y presión de 2 MPa da como resultado la escisión de etilbenceno, generando N-{(1R)-2-[3-(aminosulfonil)-4-metoxifenil]-1-metiletil}acetamida (XI). Se utilizó un catalizador significativamente más barato y 5 seguro - 3% Pd/C con el 50% de contenido de agua en la hidrogenación en una cantidad de 1/10 del peso de la sustancia total de fórmula X. El rendimiento de la reacción fue cercano al 100%.

El reflujo en una solución acuosa al 5% de HCl da como resultado la desacetilación del intermedio (XI), la adición de un carbonato precipita (R)-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxibencensulfonamida de fórmula I, que se recristaliza a partir de agua. Los rendimientos de reacción después de la cristalización son aproximadamente del 10 80%.

Ejemplos

En la parte experimental, todos los datos de RMN de 1H se miden utilizando el instrumento BRUKER 250-DPX (250,13 y 62,9 MHz),  en ppm; J en Hz).

Ejemplo 1 15

Preparación del clorhidrato N-[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-[(1R)-1-feniletil)]amina VIII

Se pesan metoxibencilmetilcetona (VII, 43,2 g), R(+)-metilbencilamina (32,0 g) y catalizador PtO2 (0,16 g) en un matraz 2-1 y se añade metanol (1000 ml). Se lleva a cabo la hidrogenación hasta que la reacción se para, durante aproximadamente 12 horas a 60ºC.

Después de que se completa la reacción, el catalizador se filtra. El filtrado se evapora y se añaden 20 300 ml de etanol al aceite amarillo (69,47 g); se forma una solución amarilla. Durante el enfriamiento en un baño de agua se añaden gota a gota 50 ml de HCl/EtOH en 30 min; la solución se vuelve gradualmente roja. La mezcla de reacción se agita...

1. Método de preparación de (R)-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxibencenosulfonamida de fórmula I

caracterizado porque

a. se introduce un grupo protector a N-[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-[(1R)-1-feniletil)]amina de fórmula VIII 5

para obtener una amida de fórmula IX

en la que A puede ser un acilo que tiene de 2 a 8 carbonos,

b. con lo que la amida de fórmula IX es clorosulfonada y el sulfocloruro resultante se convierte en una 10 sulfonamida de fórmula X

en la que A es tal como se ha definido anteriormente,

c. y la sulfonamida de fórmula X se hidrogena y desacila para obtener el compuesto de fórmula I.

2. Método, según la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo protector A es un acilo, 15 preferentemente acetilo.

3. Método, según la reivindicación 2, caracterizado porque se utiliza anhídrido acético de 50 a 100ºC como el agente de acetilación.

4. Método, según la reivindicación 1, caracterizado porque el sulfocloruro resultante de la clorosulfonación no se aísla y se convierte directamente en la sulfonamida con amoníaco. 20

5. Método, según la reivindicación 4, caracterizado porque la clorosulfonación tiene lugar en cloruro de metileno de -30 a +30ºC.

6. Método, según la reivindicación 1, caracterizado porque la hidrogenación se lleva a cabo con catálisis con paladio.

7. Método, según la reivindicación 6, caracterizado porque el catalizador es 3% Pd/C con el 50% de contenido de agua a una presión de 2 MPa y una temperatura de 80 a 85ºC.

8. Método, según la reivindicación 1, caracterizado porque el producto de fórmula I se hace reaccionar además con un compuesto de fórmula IV

5

para formar el producto final de fórmula II

9. Sulfonamida de fórmula X

en la que A es tal como se define en la reivindicación 1. 10

10. Sulfonamida, según la reivindicación 9, en la que A es acetilo.