Compuestos macrocíclicos de quinoxalinilo que inhiben las serina proteasas de la hepatitis C.

Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:

**Fórmula**

A es independientemente seleccionado de hidrógeno; -(C-O)-O-R1, -(C≥O)-R2, -C(≥O)-NH-R2, -C(≥S)-NH-R2, o -S(O)2-R2;

G es independientemente seleccionado de -OH, -O-(alquilo de C1-C12), -NHS(O)2-R1, -(C≥O)-R2; -(C≥O)-O-R1, o -(C≥O)-NH-R2;

L está ausente;

X y Y tomados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un resto cíclico seleccionado de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;

W está ausente, o es independientemente seleccionado de -O-, -S-, -NH-, -C(O)NR1- o -NR1-;

Z es independientemente seleccionado de hidrógeno;

-CN, -SCN, -NCO, -NCS, -NHNH2, -N3, halógeno, -R4, - cicloalquilo de C3-C12, -cicloalquilo de C3-C12 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido;

Cada R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquilo de C1-C6 sustituido, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 sustituido, alquinilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 sustituido, cicloalquilo de C3-C12, cicloalquilo de C3-C12 sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido;

Cada R2 es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquilo de C1-C6, alquilo de C1-C6 sustituido, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 sustituido, alquinilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 sustituido, cicloalquilo de C3-C12, cicloalquilo de C3-C12 sustituido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido;

Cada R4 es independientemente seleccionado de:

(i) -alquilo de C1-C6 que contiene 0,1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;

(ii) -alquenilo de C2-C6 que contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; o

(iii) -alquinilo de C2-C6 que contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; 30 R5 y R6 son cada uno hidrógeno;

j ≥ 3;

m ≥ 1; y

s ≥ 1.

Compuestos macrocíclicos de quinoxalinilo que inhiben las serina proteasas de la hepatitis C

Descripción CAMPO TÉCNICO

La presente invención se relaciona con nuevos macrociclos que tienen actividad contra el virus de la hepatitis C (VCH) y útiles en el tratamiento de infecciones causadas por el VCH. Más particularmente, la invención se relaciona con los compuestos macrocíclicos, las composiciones que contienen tales compuestos y con los métodos para usar los mismos, así como con los procesos para hacer tales compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El VCH es la principal causa de la hepatitis no A, no B y es un problema creciente y severo de salud pública tanto en el mundo desarrollado como en desarrollo. Se estima que el virus infecta a más de 200 millones de personas en todo el mundo, sobrepasando el número de personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en cerca de cinco veces. Los pacientes infectados con el VCH, debido al alto porcentaje de personas afectadas con infecciones crónicas, están en riesgo elevado de desarrollar cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular subsecuente y enfermedad hepática terminal. El VCH es la causa más frecuente de cáncer hepatocelular y la causa de que los pacientes requieran trasplantes de hígado en el mundo occidental.

Existen considerables barreras para el desarrollo de agentes terapéuticos contra el VCH, las cuales incluyen, pero no están limitadas a, la persistencia del virus, la diversidad genética del virus durante la replicación en el hospedante, la alta tasa de incidencia del virus desarrollando mutantes resistentes a los fármacos, y la carencia de sistemas de cultivo infecciosos reproducibles y modelos animales pequeños para la replicación y patogénesis del VCH. En la mayoría de los casos, dado el curso moderado de la infección y la compleja biología del hígado, se debe dar una consideración cuidadosa a los fármacos antivirales, los cuales probablemente tengan efectos secundarios significativos.

Solamente dos terapias aprobadas para la infección por el VCH están actualmente disponibles. El régimen de tratamiento original generalmente incluye un curso de 3–12 meses de interferón–α (IFN–α) intravenoso, mientras que un nuevo tratamiento de segunda generación aprobado incluye el tratamiento conjunto con el IFN–α e imitaciones de los nucleósidos antivirales generales como la ribavirina. Ambos tratamientos sufren los efectos secundarios relacionados con el interferón así como una baja eficacia contra las infecciones por el VCH. Existe una necesidad de desarrollar agentes antivirales efectivos para el tratamiento de la infección por el VCH debido a la pobre tolerabilidad y decepcionante eficacia de las terapias existentes.

En una población de pacientes donde la mayoría de las personas son crónicamente infectadas y asintomáticas y los pronósticos son desconocidos, un fármaco efectivo deseablemente posee significativamente menos efectos secundarios que los tratamientos actualmente disponibles. La proteína–3 no estructural (NS3) de la hepatitis C es una enzima proteolítica requerida para el procesamiento de la poliproteína viral y en consecuencia la replicación viral. A pesar del enorme número de variantes virales asociadas con la infección por el VCH, el sitio activo de la proteasa NS3 se mantiene altamente conservado haciendo así que la inhibición sea un modo atractivo de intervención. Un éxito reciente en el tratamiento del HIV con inhibidores de proteasa soporta el concepto de que la inhibición de la NS3 es una llave clave en la batalla contra el VCH.

El VCH es un virus de ARN del tipo flaviridae. El genoma del VCH está envuelto y contiene una molécula de ARN de hebra simple compuesta por cerca de 9600 pares de base. La misma codifica un polipéptido compuesto por aproximadamente 3010 aminoácidos.

La poliproteína VCH es procesada por la peptidasa viral y el hospedante en 10 péptidos discretos que sirven para una variedad de funciones. Existen tres proteínas estructurales, C, E1 y E2. La proteína P7 es de función desconocida y está compuesta por una secuencia altamente variable. Existen seis proteínas no estructurales. La NS2 es una metaloproteinasa dependiente del zinc que funciona en conjunto con una porción de la proteína NS3. La NS3 incorpora dos funciones catalíticas (separadas de su asociación con la NS2) : una serina proteasa en el extremo N–terminal, que requiere la NS4A como un cofactor, y una función helicasa dependiente de la ATP en el terminal carboxil. La NS4A es un cofactor estrechamente asociado pero no covalente de la serina proteasa.

La proteasa NS3.4A es responsable de la escisión de cuatro sitios en la poliproteína viral. La escisión de NS3–NS4A es autocatalítica, ocurriendo en cis. Las tres hidrólisis restantes, NS4A–NS4B, NS4B–NS5A y NS5A–NS5B ocurren todas en trans. La NS3 es una serina proteasa la cual es estructuralmente clasificada como una proteasa tipo quimotripsina. Aunque la serina proteasa NS posee actividad proteolítica por sí misma, la enzima de proteasa VCH no es una enzima eficiente en términos de catalizar la escisión de la poliproteína. Ha sido mostrado que una región hidrofóbica central de la proteína NS4A es requerida para este mejoramiento. La formación del complejo de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los eventos de procesamiento, mejorando la eficacia proteolítica en todos los sitios.

Una estrategia general para el desarrollo de agentes antivirales es inactivar las enzimas viralmente codificadas, incluyendo la NS3, que son esenciales para la replicación del virus. Los esfuerzos actuales dirigidos hacia el descubrimiento de inhibidores de la proteasa NS3 fueron revisados por S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867–881 (2002) . Otras divulgaciones de patentes que describen la síntesis de inhibidores de proteasa del VCH son: WO 00/59929 (2000) ; WO 99/07733 (1999) ; WO 00/09543 (2000) ; WO 99/50230 (1999) ; US5861297 (1999) ; y US2002/0037998 (2002) .

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con nuevos compuestos macrocíclicos y con los métodos de tratar una infección por hepatitis C en un sujeto necesitado de tal terapia con dichos compuestos macrocíclicos. La presente invención además se relaciona con las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención, o las sales farmacéuticamente aceptables o ésteres de los mismos, en combinación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

En una realización de la presente invención están los compuestos divulgados representados por las Fórmulas I y II,

o las sales farmacéuticamente aceptables o ésteres de los mismos:

A es independientemente seleccionado de hidrógeno; – (C=O) –O–R1, – (C=O) –R2, –C (=O) –NH–R2, –C (=S) –NH–R2, o –S (O) 2–R2;

G es independientemente seleccionado de –OH, –O– (alquilo de C1–C12) , –NHS (O) 2–R1, – (C=O) –R2, – (C=O) –O–R1, o – (C=O) –NH–R2;

L está ausente;

X y Y tomados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un resto cíclico seleccionado de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;

W está ausente, o es independientemente seleccionado de –O–, –S–, –NH–, –C (O) NR1– o –NR1–;

Z es independientemente seleccionado de hidrógeno, –CN, –SCN, –NCO, –NCS, –NHNH2, N3, halógeno, –R4, – cicloalquilo de C3–C12, –cicloalquilo de C3–C12 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido;

Cada R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo de C1–C6, alquilo de C1–C6 sustituido, alquenilo de C2–C6, alquenilo de C2–C6 sustituido, alquinilo de C2–C6, alquinilo de C2–C6 sustituido, cicloalquilo de C3–C12, cicloalquilo de C3–C12 sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido;

Cada R2 es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo de C1–C6, alquilo de C1–C6 sustituido, alquenilo de C2–C6, alquenilo de C2–C6 sustituido, alquinilo de C2–C6, alquinilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:

o A es independientemente seleccionado de hidrógeno; – (C–O) –O–R1, – (C=O) –R2, –C (=O) –NH–R2, –C (=S) –NH–R2, o –S (O) 2–R2;

G es independientemente seleccionado de –OH, –O– (alquilo de C1–C12) , –NHS (O) 2–R1, – (C=O) –R2; – (C=O) –O–R1, o – (C=O) –NH–R2;

L está ausente;

X y Y tomados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un resto cíclico seleccionado de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;

W está ausente, o es independientemente seleccionado de –O–, –S–, –NH–, –C (O) NR1– o –NR1–;

Z es independientemente seleccionado de hidrógeno; –CN, –SCN, –NCO, –NCS, –NHNH2, –N3, halógeno, –R4, – cicloalquilo de C3–C12, –cicloalquilo de C3–C12 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido;

Cada R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo de C1–C6, alquilo de C1–C6 sustituido, alquenilo de C2–C6, alquenilo de C2–C6 sustituido, alquinilo de C2–C6, alquinilo de C2–C6 sustituido, cicloalquilo de C3–C12, cicloalquilo de C3–C12 sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido;

Cada R2 es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo de C1–C6, alquilo de C1–C6, alquilo de C1–C6 sustituido, alquenilo de C2–C6, alquenilo de C2–C6 sustituido, alquinilo de C2–C6, alquinilo de C2–C6 sustituido, cicloalquilo de C3–C12, cicloalquilo de C3–C12 sustituido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido;

Cada R4 es independientemente seleccionado de:

(i) –alquilo de C1–C6 que contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;

(ii) –alquenilo de C2–C6 que contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; o

(iii) –alquinilo de C2–C6 que contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; j = 3;

m = 1; y s = 1.

2. Composición farmacéutica que comprende una cantidad viralmente efectiva anti-hepatitis C de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, para uso en el tratamiento de una infección viral por hepatitis C en un sujeto.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación para uso según la reivindicación 3, comprendiendo el

tratamiento suministrar una cantidad de la composición farmacéutica según la reivindicación 2 inhibidora de la NS3 5 proteasa viral de la hepatitis C.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 2 para uso según la reivindicación 3, comprendiendo el tratamiento además administrar concurrentemente un agente anti-virus de la hepatitis C adicional.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 2 para uso según la reivindicación 5, en la que dicho agente

anti-virus de la hepatitis C adicional se selecciona del grupo que consiste en: α-inteferón, β-inteferón, ribavarina, y 10 adamantina.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 2 para uso según la reivindicación 5, en la que dicho agente anti-virus de la hepatitis C adicional es un inhibidor de helicasa, polimerasa, metaloproteasa, o IRES del virus de la hepatitis C.